Внутриклеточный метаболизм жирных кислот

Жирные кислоты проходят через клеточную мембрану путем диффузии по концентрационному градиенту.

Активация жирных кислот. Первым этапом на пути метаболизма длинноцепочечных жирных кислот в клетке является их активация за счет образования ацил-КоА. Эту реакцию катализирует фермент ацил-КоА синтетаза, который локализован на наружной мембране митохондрий:

Перенос ацил-КоА в митохондрии. Ацил-КоА, имеющий средней длины или короткую углеводородную цепь (<10), может проходить через митохондриальную мембрану путем диффузии. Перенос длинноцепочечного ацил-КоА происходит с помощью карнитин-ацил трансферазы (КАТ). Предшественник для процесса синтеза жирных кислот, малонил-КоА, является аллостерическим ингибитором активности КАТ.

Перенос ацил-КоА в митохондрии:

-ОКИСЛЕНИЕ АЦИЛ-КоА

Последовательность реакций -окисления катализируется 4 ферментами. С их помощью идет дегидрирование, гидратация, образование -кетокислоты и тиолитическое расщепление с высвобождением двухуглеродных фрагментов (ацетил-КоА).

Энергетический выход -окисления на примере пальмитиновой кислоты. Образование АТФ (1,5 АТФ/ФАДН₂; 2,5 АТФ/НАДН^.H⁺; 10 АТФ/ацетил-КоА; таким образом, для пальмитоил-КоА (жирная кислота с 16 С): 7 ФАДН₂, 7 НАДН^.H⁺ и 8 ацетил-КоА = 108 АТФ).

Расход АТФ на активацию — 1 АТФ (используется энергия гидролиза двух макроэргических связей), в ходе которой пальмитат превращается в пальмитоил-КоА. Чистый энергетический выход для окисления пальмитата — 107 АТФ.

Реакции -окисления жирных кислот:

Окисление ненасыщенных жирных кислот. В ходе -окисления ненасыщенных жирных кислот отщепление двухуглеродных фрагментов ведет к образованию ацил-КоА с двойной связью в цис-положении между С₃ и С₄. Затем с помощью фермента еноил-КоА изомеразы происходит её превращение в транс-двойную связь между С-2 и С-3. Другой фермент, 2,3-диеноил-КоА редуктаза, может катализировать насыщение двойной связи между С-4 и С-5 в составе ацил-КоА с использованием в качестве кофермента НАДН^.Н⁺. Образовавшийся промежуточный продукт подвергается дальнейшему превращению под влиянием еноил-КоА изомеразы.

Окисление жирных кислот в пероксисомах

Окисление жирных кислот в пероксисомах составляет около 30 % всего их окисления. В пероксисомах окисляются необычные жирные кислоты (с длинной углеводородной цепью, дикарбоновые, с разветвленным радикалом). Укорочение радикала в пероксисомах происходит до тех пор, пока не образуется ацил-КоА со средней длиной цепи. Образующийся ацил-КоА с С-8 впоследствии подвергается дальнейшему окислению в митохондриях.

Первоначальная стадия дегидрирования в ходе пероксисомального окисления жирных кислот протекает с образованием Н₂О₂, а не ФАДН₂. Перекись водорода удаляется с помощью каталазы. Все последующие реакции аналогичны происходящим в митохондриях, хотя катализируются они изоферментами пероксисом.

Синтез жирных кислот

Субстраты синтеза жирных кислот. Предшественником является ацетил-КоА, процесс протекает в цитозоле. Ацетил-КоА образуется из пирувата под действием митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса. Внутренняя митохондриальная мембрана непроницаема для ацетил-КоА. В митохондриях фермент цитратсинтаза катализирует реакцию образования цитрата из ацетил-КоА и ЩУК. Цитрат выходит из митохондрий в цитоплазму. В цитозоле фермент АТФ-цитратлиаза расщепляет цитрат до ацетил-КоА и ЩУК.

Субстраты для синтеза жирных кислот; переход ацетил-КоА из митохондрий в цитозоль:

Ферменты синтеза жирных кислот. В биосинтезе насыщенных жирных кислот участвуют два ферментных комплекса: ацетил-КоА карбоксилаза и ацилсинтетаза.

Ацилсинтетазный мультиферментный комплекс. Комплекс содержит ацилпереносящий белок (АПБ) в качестве своеобразного ядра. Другими ферментами комплекса являются -кетоацилсинтетаза (КС), малонилтрансфераза (МТ), -кетоацил-КоА редуктаза (КР), -гидроксиацилдегидратаза (ГД), еноилредуктаза (ЕР) и ацилтрансацетилаза (АТ).

Ацетил-КоА карбоксилаза катализирует ключевую реакцию в синтезе жирных кислот:

Цитрат активирует фермент. Ацетил-КоА карбоксилаза подвергается обратимому фосфорилированию/дефосфорилированию; цАМФ-зависимая протеинкиназа ингибирует ферментативную активность, а фосфатаза — активирует. На этом основана гормональная регуляция активности ацетил-КоА карбоксилазы. Повышенные концентрации малонил-КоА и ацил-КоА аллостерически ингибируют активность этого фермента.

Схема реакций синтеза жирных кислот:

За 7 таких циклов образуется насыщенная жирная кислота с 16 углеродными атомами. В общем виде это выглядит следующим образом:

ацетил-КоА + 7 малонил-КоА + 14 НАДФН^.Н⁺ + 14 Н⁺  пальмитат + 7 СО₂ + 14 НАДФ + 8 КоА-SH + 6 Н₂О

Потребность в НАДФН^.Н⁺ для реакций восстановления в процессе синтеза жирных кислот. Источником восстановленного НАДФ⁺ является окислительный этап пентозофосфатного пути обмена глюкозы, а также реакции переноса водорода в пути расщепления цитрата. Последние протекают с участием фермента малатдегидрогеназы (кофермент НАДН^.Н⁺) и малик фермента (в реакции восстановления НАДФ⁺).