Ковалентная модификация структуры фермента

1. Необратимое активирование путем гидролиза части полипептидной цепи фермента с формированием активного центра.

2. Необратимое ингибирование ферментов путем присоединения белка к активному ферменту.

3. Необратимое ингибирование путем связывания с ферментом в его активном центре аналогов субстратов, которые ковалентно связываются с функциональными группами энзима.

4. Обратимая ковалентная модификация путем присоединения или отщепле­ния от фермента небольшой химической группы, что изменяет его активность. Например, гликогенсинтаза переходит в неактивное состояние после ковалентного присоединения фосфатной группы к боковой цепи одного из сериновых остатков и снова активируется при отщеп­лении фосфата. Присоединение и отщепление Р_н происходит разными способами и катализируется двумя разными ферментами.

Примеры использования ингибиторов в медицинской практике

При лечении заболеваний микробной этиологии — сульфаниламидные препараты структурно подобны парааминобензойной кислоте и тормозят образование фолиевой кислоты, необходимой для роста микроорганизмов. При отравлении антифризом (этиленгликолем) дают противоядие — этиловый спирт в больших дозах, играющий роль конкурентного ингибитора. Для лечения подагры используют вышеупомянутый аллопуринол (необра­ти­мый ингибитор). Для лечения алкоголизма используют эспераль — необратимый ингибитор оксидазы уксусного альдегида, что тормозит превращение альдегида в уксусную кислоту. Накапливающийся альдегид оказывает сильное токсическое действие. Для лечения панкреатита применяют контрикал — необратимый ингибитор протеолитических ферментов поджелудочной железы — для предотвращения «самопереваривания» железы.

Множественные формы ферментов

Это ферменты, которые катализируют одинаковые реакции, но отличаются по физико-химическим свойствам. По происхождению можно выделить две группы таких ферментов: а) изоферменты — это ферменты, в которых различия генетически детерминированы; б) множественные формы, образующиеся в результате модификации молекул фермента после его синтеза.

Классификация изоферментов: а) по органной локализации — ферменты гликолиза в мышцах и цитоплазме; б) по внутриклеточной локализации — малатдегидрогеназа митохондриальная и цитоплазматическая; в) изоферменты, образующиеся в результате мутаций структурных генов; г) гибридные формы, образующиеся путем нековалентного связывания нескольких разных по структуре полипептидных цепей. Так, ЛДГ состоит из 4-х цепей 2-х видов — H и M. Из них возможно образование пяти изоферментов — Н₄, Н₃М, Н₂М₂, МН₃ и М₄. Н₄ и Н₃М преобладают в миокарде, а М₄ — в печени.

Медицинские аспекты энзимологии

В крови могут присутствовать следующие ферменты:

1. секреторные (плазмоспецифические) — печень;

2. экскреторные — желудочно-кишечный тракт;

3. клеточные — из клеток органов и тканей при некрозе, нарушении проницаемости клеточных мембран или усилении пролиферации клеток.

Активность ферментов в крови зависит от их активности в печени, мышцах, лейкоцитах, тромбоцитах.

На уровень ферментов в крови влияют:

1. их продолжительность жизни (скорость обновления); дольше всех «живут» ферменты костной ткани, мышц, ЦНС, меньше — ферменты эритроцитов, печени, жировой ткани, еще меньше — ферменты лейкоцитов и тромбоцитов;

2. градиент концентрации на границе органа, ткани и кровеносного сосуда;

3. размер молекул фермента: чем меньше размер, тем легче ферменты попадают в кровь;

4. внутриклеточная локализация: ферменты митохондрий и цитоплазмы.