89. Мутации, несовместимые с жизнью человека.

Любое изменение последовательности ДНК называется мутацией. Мутации подразделяются на геномные, хромосомные и генные.  Мутации можно классифицировать по их влиянию на жизнеспособность: - витальные мутации не оказывают влияние на жизнеспособность - супервитальные они способствуют повышению жизнеспособности, примером является гетерозоготы по серповидноклеточной анемии - полулетальные мутации снижение жизнеспособности, например альбинизм, синдром Дауна - летальные мутации несовместимы с жизнью синдром Патау, синдром Эдвардца.

Геномные мутации обусловлены изменением числа хромосом (увеличением или уменьшением). Большинство геномных мутаций несовместимо с жизнью. Эмбрионы и плоды погибают и удаляются из организма матери в ранние сроки беременности (самопроизвольный выкидыш). Наиболее частая форма геномных мутаций, совместимых с жизнью, –– синдромы трисомий. Они являются, как правило, следствием нерасхождения хромосом в мейозе и проявляются множественными врожденными пороками развития. Примером является синдром трисомии по 21–й хромосоме, известный как синдром Дауна.  Такие мутации не ведут к изменению жизнеспособности и называются сейнсис мутации. Может измениться первичная структура белка на одну аминокислоту (спецефичность генетического кода). Последствия такой замены различны, т.е. это либо миссенс мутации, когда белок функционирует плохо.

Первичная структура белка может стать короче из-за появления нонсенс кодона, нонсенс мутации, прекращается синтез белка. Белок может удлиниться, если замена произойдет в нонсенс кодане. Белок может стать короче из-за изменения кадона инициации.

Синдром Патау- хромосомная аномалия, представляющая собой трисомию по 13-ой паре аутосом. При синдроме Патау у ребенка имеются множественные и крайне тяжелые аномалии развития, определяющие частые случаи внутриутробной гибели плода и малую продолжительность жизни детей с данной патологией.Причины - присутствие в кариотипе дополнительной копии 13-ой хромосомы. В большинстве случаев (75-80%) имеет место простая полная трисомия, связанная с нерасхождением 13-ой хромосомы в мейозе у одного из родителей (чаще у матери). При этом все без исключения клетки плода имеют кариотип 47,XX 13+ или 47,XY 13+. Меньшая часть случаев синдрома Патау представлена несбалансированными транслокациями хромосом 13-й пары, мозаичными формами, изохромосомой. Генетический сбой может произойти во время формирования гамет или уже на этапе образования зиготы. Генетическая мутация в гаметогенезе или зародышевой клетке в основном возникает de novo, как случайное событие. Наследственные формы синдрома Патау связаны с наличием робертсоновской (сбалансированной) транслокации у родителей. Вновь возникшая робертсоновская транслокация может наследоваться, не вызывая синдром Патау у ребенка, но увеличивая риск рождения детей с данной аномалией в последующих поколениях.

 Синдром Эдвардса  (синдром трисомии 18) — второе по частоте после болезни Дауна хромосомное заболевание, хар комплексом множественных пороков развития и трисомией 18 хромосомы. Девочки болеют в 3 раза чаще, чем мальчики.Причины- стабилизирующем  действие Х-хромосомы при аберрации 18 пары, тогда как зиготы с трисомией 18, имеющие мужской генотип, элиминируются. - оплодотворения яйцеклетки с лишней хромосомой 18 сперматозоидом, имеет Х-хромосому. Продолжительность беременности превышает нормальную (в среднем 42 недели), диагностируют слабую активность плода, многоводие, плацента малых размеров, часто оказывается только одна пупочная артерия; часть детей рождается в состоянии асфиксии, с очень низкой массой тела и резкой гипотрофией.  Во время цитогенетического обследования в 80% случаев выявляют трисомия 18, а у 10% больных - мозаицизм. Описаны случаи транслокационного  варианта, двойной анеуплоидии типа 48, XXV +18 с участием трисомного за хромосомы 18 клона.