Неотложные состояния и анестезия в акушерстве_Лысенков С._2004

пролиферативной реакциях, возникновении и распространении злокачественных опухолей, в анафилактических реакциях.

В настоящее время изучено большое количество биологически активных веществ (БАВ), секретируемых эндотелием в кровь, и ряд специфических рецепторов, экспрессируемых эндотелиоцитами, как точки приложения БАВ и межклеточных взаимодействий.

Рассмотрим некоторые БАВ, имеющие непосредственное от­ ношение к развитию ПОН. Это необходимо, во-первых, для по­ нимания патогенетических механизмов этого состояния и, во-вто­ рых — для обоснованного и целенаправленного применения этих веществ и их антагонистов в терапии ПОН.

Эндотелии (или эндотелиальный стимулирующий фактор — ЭСФ) и его изоформы — эндотелин-2 и эндотелин-3 — это про­ изводные эндотелиальных клеток. При нормальной физиологии легкие являются местом разрушения эндотелина. Участие эндотелиновой системы в физиологических и патологических реакциях включает:

—регуляцию функционального состояния эндотелия, в первую очередь — интимы артерий и вен различных сосудистых регионов;

—регуляцию тонуса кровеносных сосудов и сосудов бронхи­ ального дерева с непосредственно вазоконстрикторным влиянием;

—нейрогенную активность эдотелиоцитов, конкретные меха­ низмы которой пока не выяснены;

—участие в рилизинге катехоламинов из хромаффинных клеток надпочечников и других физиологически значимых субстанций.

В результате нарушения «нормального» метаболизма системы эндотелинов: повышения синтеза предшественников или экс­ прессии рецепторов пептидов или высокой активности эндотелинпревращающего фермента (ЕСЕ) — развиваются различные па­ тологические процессы (некоторые формы гипертонической бо­ лезни, почечной ишемии, субарахноидальные кровоизлияния, инфаркт миокарда, аритмии сердца).

Учитывая это, перспективным является создание новых пре­ паратов — антагонистов рецепторов эндотелинов и ингибиторов ЕСЕ (О. А. Гомазков, 1998).

Серотонин — по данным А. П. Симоненкова, вырабатывается энтеро-хромаффинными клетками ЖКТ, адсорбируется тромбо­ цитами, которые, проходя через микрососуды, где они распола­ гаются пристеночно, с каждым сердечным сокращением, под дав­ лением эритроцитов выделяют серотонин. Серотонин, взаимодей­ ствуя с серотониновыми рецепторами гладкой мускулатуры, вызывает сокращение гладких мышц микроциркуляторного рус­ ла, обеспечивая механизм эндогенной вазомоторики за счет пре­ образования биохимической энергии в механическую.

390

Тромбоксан (ТхА), являющийся продуктом арахидоновой кис­ лоты, кроме вазоконстрикторного действия также стимулирует агрегацию тромбоцитов. Противоположными свойствами облада­ ет простациклин (Pgl2), расслабляющий гладкую мускулатуру со­ судов и угнетающий агрегацию тромбоцитов.

При распаде арахидоновой кислоты образуются также лейкотриены, взаимодействующие с фактором некроза опухоли (TNFa), стимулирующие хемотаксис нейтрофилов (LtB4), вызывающие вазоконстрикцию и бронхоконстрикцию (LtC4 и Ltl4) и, в усло­ виях эндотоксемии, повреждающие легкие и печень.

Совокупное действие эйкосаноидов (продуктов арахидоновой кислоты) заключается в следующем:

—бронхоконстрикция;

—повышение проницаемости мембран;

—воспалительная реакция;

—микротромбоз.

Сосудорасширяющим эффектом обладает эндотелиальный рас­ слабляющий фактор (ЭРФ), а его действующим началом является оксид азота — N0. Исследованию роли, функций и возможности применения N0 посвящено огромное количество работ.

Установлено, что именно N 0 , образовавшийся в эндотелии под воздействием многих медиаторов (кинины, ацетилхолин и др.), вызывает локальное расслабление сосуда через систему гуанилатциклазы и, просуществовав доли секунды, инактивируется, со­ единяясь с гемоглобином.

Выяснено, что действующим началом таких вазодилятаторов, как нитроглицерин и нитропруссид Na, является N 0 , действую­ щий в этом случае не локально, а на все сосуды.

Впоследнее десятилетие успешно используется ингаляция N0

вничтожных дозах (5—20 ppm = parts per million, т.е. разведение вещества на Ю-6, или 0,000005 — 0,00002%) для снятия легочной гипертензии при лечении РДСВ, дистресс-синдрома новорожден­ ных, ТЭЛА, после операций на сердце. NO является селективным легочным вазодилятатором, т.к. он не доходит до большого круга, быстро инактивируясь гемоглобином. Кроме того, ингаляция NO эффективно уменьшает шунтирование крови в легких при РДСВ, оказывая сосудорасширяющее действие только в вентилируемых зонах легких.

Используя лечебный эффект NO, необходимо помнить о ток­ сичности как самого NO, так и его дериватов (N02), способности их образовывать метгемоглобин, а также азотистую и азотную кислоту.

NO как физиологический регулятор секретируется в эндоте­

лии и нейроцитах при участии NO-синтетазы-Т и -III (NOS-I, -III) соответственно в ничтожных количествах — пикомолях (10"12).

391

Но эндогенный NO может действовать не только как физиологи­ ческий регулятор. При критических состояниях он секретируется не только эндотелием, но и активированными макрофагами, и другими клетками иммунореактивной системы по пути NOS-II (NO-синтетазы-И) в 1000 раз больших количествах (10~9). И такой N0 вызывает патологическое расширение сосудов (например, при септическом шоке), когда обычные средства коррекции гемоди­ намики малоэффективны.

Брадикинин вызывает локальную вазодилятацию.

В большой группе медиаторов патологических реакций при ПОН одно из ведущих мест занимают цитокины — низкомолекулярные белковые вещества, синтезируемые различными клетками (эндо­ телием, лейкоцитами, фибробластами) в ничтожных количествах и управляющие различными функциями клеток через специфич­ ные рецепторы, находящиеся на них.

Как правило, цитокины оказывают аутокринный или паракринный эффекты (воздействуют или непосредственно на клет­ ку, в которой образовались или — на расположенные рядом). Только некоторые из них — интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опу­ холи (TNFcc) оказывают общий, или дистальный эффект.

Цитокины участвуют в работе иммунореактивной системы, осу­ ществляя реакции воспаления, регуляции роста и дифференциа­ ции, обеспечивая иммунную защиту, в т.ч. и против опухолевых клеток, участвуют в регенеративных процессах.

Однако при критических состояниях при воздействии запре­ дельного повреждающего фактора — длительной гипоксии, эндотоксемии, массивного повреждения тканей — реакция иммуно­ реактивной системы превращается из защитной в разрушающую. Это обусловлено:

—массивностью выброса медиаторов в кровоток;

—запуском цитокинового каскада, когда отдельный цитокин инициирует образование других;

—измененным исходным состоянием клеток, продуцирую­ щих цитокины, и клеток-мишеней;

—большинство цитокинов имеет множество точек воздействия,

т.е. плеотропны;

—одно из основных условий парадоксальной шоковой реак­ ции — изменение места действия, что имеет место, например, при развитии септического шока: в обычных условиях эндоток­ син, выделяемый бактериями в ткань, через рецепторный аппа­ рат активирует макрофаги, которые выделяют TNFcc и IL-1, за­ пуская местную воспалительную реакцию, направленную против бактерий. Если же эндотоксин попадает в общий системный кро­ воток, то он активирует моноциты, являющиеся предшественни-

392

ками тканевых макрофагов. Активация моноцитов и прямое по­ вреждающее влияние эндотоксина на тромбоциты и эндотелий приводят к резкому системному ответу, выбросу в кровоток TNFa

иIL-1, запуску цитокинового каскада.

Врезультате появления TNFa в кровотоке происходит стиму­ ляция эндотелия и макрофагов на выделение N0 по «патологи­ ческому» пути — по пути NOS-II, т. е. в 1000 раз больших количе­ ствах. TNFa вызывает отек за счет повышения проницаемости и тканевой некроз. Образование IL-1 тормозит реакцию гладкой мышцы сосуда на сосудосуживающие стимулы, оказывает пирогенное действие, обеспечивает хемотаксис нейтрофилов.

Кроме TNFa и IL-1 на выраженность воспаления влияют и дру­ гие участники иммунореактивной системы.

Интерфероны активируют эндотелиалъные рецепторы ICAM-1, -2 (адгезивные молекулы) и стимулируют выработку других цито­ кинов, в частности — факторов роста тромбоцитов, эндотелия, фибробластов и др.

Фибронектж в его тканевой форме обеспечивает непроницае­ мость волокон и соединений. Циркулирующий фибронектин яв­ ляется опсонином — вызывает адгезию обломков клеток, фибри­ ногена, чужеродных материалов к макрофагам и эндотелию, обес­ печивая их уничтожение. Недостаточность фибронектина и опсониновой системы имеет значение в прогрессировании SIRS и ДВС-синдрома.

ФАТ (фактор активирующий тромбоциты) запускает реакцию сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и начала ДВС-синдрома, увеличивает проницаемость.

Хемотаксические факторы стимулируют адгезию и агрегацию тромбоцитов, лейкоцитов, макрофагов и др. Эозинофильный хемотаксический фактор стимулирует выброс из эозинофилов боль­ шого количества БАВ при критических состояниях.

Описывается феномен агрегации нейтрофилов под влиянием лейкоцитарных адгезивных белков при ишемии тканей, что имеет ведущее значение для повреждения легких и для развития гемор­ рагического шока.

При повреждении клеток активируется комплемент, из клеток освобождаются лизосомальные протеолитические ферменты, вы­ зывающие денатурацию клеточных белков, происходит выброс в кровоток тромбопластина. В результате активируется калликреинкининовая, свертывающая и фибринолитическая системы. Акти­ вированные лейкоциты и тромбоциты образуют агрегаты и микроэмболы, развивается ДВС-синдром.

Воздействие цитокинов на эндотелий вызывает «кислородный взрыв» клетки, нарушение баланса системы перекисного окисле-

393

ния липидов и антиоксидантной системы, проявляющееся увели­ чением циркулирующих молекул средней массы, истощением антиоксидантной защиты, иммунодепрессией. Маркером альтера­ ции сосудистого эндотелия является возрастание уровня цирку­ лирующих эндотелиоцитов в крови (эксфолиация эндотелиоцитов), нарушаются его регуляторные свойства, усиливается адге­ зия нейтрофилов к эндотелию и их миграция в ткани, повышается проницаемость сосудистой стенки. Резко увеличивается синтез ме­ таболитов арахидоновой кислоты (простагландинов, тромбокса­ на, лейкотриенов). Все это приводит к развитию системного вос­ палительного ответа.

Микроциркуляторный механизм развития ПОН обусловлен, в первую очередь, снижением капиллярного кровотока, имеющим место при всех видах шока. При геморрагическом шоке это проис­ ходит за счет снижения ОЦК и централизации кровообращения. При септическом шоке под влиянием эндотоксинов открываются артерио-венозные шунты и кровь, минуя капиллярную сеть, по­ падает из артериального в венозное русло. При анафилактическом шоке гистамин вызывает резкое снижение сосудистого тонуса и депонирование крови в капиллярах и венах. При кардиогенном шоке централизация кровообращения обусловлена падением со­ кратительной способности миокарда.

В результате снижения кровотока в микроциркуляторном рус­ ле происходит локальное нарушение обмена веществ, приводя­ щее к развитию метаболического ацидоза. Под влиянием ацидоза нарушается регуляция сосудистого тонуса артериол и вен и повы­ шается свертываемость крови. Из-за накопления кислых продук­ тов прекапиллярные сфинктеры открываются, а посткапилляр­ ные остаются суженными. В результате кровь поступает в капилля­ ры и депонируется, из-за повышения гидростатического давления в капиллярах плазма переходит через эндотелий в интерстиций. Происходит сгущение крови, агрегация тромбоцитов, эритроци­ тов, в легких формируются агрегаты нейтрофилов. Кровоток в ка­ пиллярах может замедлиться вплоть до полной остановки.

Если в данной ситуации происходит синтез избыточного ко­ личества N 0 , наступает тотальная вазодилятация и «паралити­ ческая» стадия шока, когда гипотония не поддается коррекции сосудосуживающими препаратами.

Патологические зависимости, являющиеся причиной разви­ тия ПОН, представлены В. В. Долговым и Е. С. Золотокрылиной (2000) следующим образом: нарушение перфузии жизненно важ­ ных органов, являющееся неизбежным компонентом любого шока или терминального состояния, обуславливает следующие патоло­

гические эффекты:

394

—ухудшается насосная функция сердца, что сопровождается снижением сердечного выброса и дополнительным снижением перфузии всех органов, в том числе и самого сердца;

—нарушение перфузии поджелудочной железы приводит к об­ разованию пептидов — факторов депрессии миокарда (MDF);

—в результате нарушения перфузии печени стимулируется ана­ эробный обмен с образованием лактата, что способствует разви­ тию метаболического ацидоза, в свою очередь, угнетающего фун­ кцию сердечно-сосудистой системы и дезинтоксикационную фун­ кцию печени;

—недостаточная перфузия почек нарушает их вьщелительную функцию, прекращается выведение кислых метаболитов, нарас­ тает ацидоз. Сниженная перфузия может привести к тубулярному некрозу и развитию органической почечной недостаточности.

Далее, даже в том случае, когда наши лечебные мероприятия были успешны, и ишемия была ликвидирована, а кровоток вос­ становлен, возникают еще большие расстройства — развивается ПОН в результате феномена реперфузии. Сущность этого патоло­ гического процесса заключается в том, что на фоне нарушений микроциркуляции, гипоксии, медиаторного «взрыва» происходит повреждение ферментных систем биологического окисления: АТФ превращается в АМФ, затем образуется аденозин, инозин, гипоксантин. В условиях восстановленного кровотока — при репер-

фузии — в присутствии 02 фермент ксантиноксидаза преобразует гипоксантин в ураты и кислородные радикалы (Н202, 02~, ОН+), запускающие процесс перекисного окисления тканей. Причем, это явление происходит не только при абсолютной, но и на фоне относительной гипероксии. Токсичность ингаляций высоких кон­ центраций кислорода (> 60%) доказана.

Перекисное окисление липидов приводит, в первую очередь,

кповреждению клеточных мембран, состоящих из фосфолипидов, к нарушению синтеза сурфактанта в легких; перекисное окис­ ление белков вызывает инактивацию ферментов; углеводов — де­ полимеризацию полисахаридов, составляющих основу межклеточ­ ного вещества.

Кроме того, при реперфузии повреждающим механизмом яв­ ляется перемещение Са внутрь клетки: при этом разрушаются ри­ босомы с последующим нарушением синтеза белка и АТФ, раз­ вивается вазоспазм, активируется метаболизм арахидоновой кис­ лоты, что приводит в результате к усилению расстройств микроциркуляции и нарушению проницаемости мембран.

Возросшая в условиях ишемии осмолярность тканей (на 40— 50 моем) после восстановления кровотока способствует привле­ чению воды в чрезмерно большом количестве, что неизбежно

395

приводит к развитию отека тканей в постреанимапионном перио­ де (А. П. Зильбер, 1995).

Следующим звеном ПОН является инфекционный физиологи­ ческий механизм: кишечник, заполненный грам-отрицательными бактериями, рассматривается многими авторами как инициатор развития нозокомиальных пневмоний, септического состояния и ПОН в постреанимационном периоде. Сниженная перфузия ки­ шечника приводит к нарушению барьера слизистых, попаданию бактерий в кровоток и присоединению септического шока. Кроме того, нарушение проницаемости слизистой кишечника вызывает дополнительную потерю жидкости из организма.

На фоне генерализации инфекции наблюдается вторая волна поражения внутренних органов — легких, печени, почек, желуд­ ка, кишечника, поджелудочной железы, сердечной мышцы, свя­ занная не только с нарушением перфузии, но и с токсинемией и микробной инвазией.

Выделяются следующие причины, способствующие эндотоксемии при критическом состоянии (А. П. Зильбер, 1995):

—применение антацидов для профилактики стресс-язв нару­ шает экологию кишечной флоры в пользу грам-отрицательных бактерий;

—нерациональная антибактериальная терапия (применение ан­ тибиотиков широкого спектра действия) вызывает, в первую оче­ редь, гибель грам-положительных бактерий, и тогда в кишечной флоре начинают преобладать грам-отрицательные бактерии, про­ дуцирующие эндотоксин;

—эндотоксинемии способствует нарушение иммунной реак­ тивности организма — длительное парентеральное питание и гиперосмолярное энтеральное способствует повреждению слизис­ той кишечника;

—парез кишечника ведет к застою кишечного содержимого, на­ рушению микроциркуляции и проницаемости кишечной стенки.

Все эти моменты усугубляют повреждающее влияние на фун­ кцию и структуру энтероцитов таких патологических процессов, как абдоминальная вазоконстрикция (при централизации кро­ вообращения), ишемия и реперфузия, запуск цитокинового кас­ када, эндотоксемия, что в результате приводит к развитию сеп­ сиса и ПОН.

Еще одной непосредственной причиной, вызывающей прогрессирование ПОН, является развитие ДВС-синдрома. Его про­ явления в той или иной степени присутствуют практически при всех видах шока и критических состояний. О «вкладе» диссеминированного внутрисосудистого свертывания в развитие ПОН сви­ детельствуют множественные микротромбы и геморрагии в раз-

396

личных органах, обнаруживаемые при аутопсии больных, дли­ тельное время находившихся в терминальном состоянии.

20.2. Клиника П О Н

Время развития ПОН составляет от нескольких недель до не­ скольких месяцев после повреждения. Клинические проявления ПОН связаны вначале с поражающим фактором и его влиянием, как правило, на одну из систем, в дальнейшем присоединяются симптомы последовательного повреждения других систем и орга­ нов. Несмотря на одновременность воздействия медиаторного, микроциркуляторного и других механизмов ПОН на весь орга­ низм, чаще всего преобладает картина недостаточности одного органа или системы — пострадавшего раньше и больше других или имевшего меньший запас прочности из-за хронических забо­ леваний и т.д.

В течении ПОН разделяют несколько стадий: 1 — септический синдром или SIRS, который возникает через несколько часов и дней после поражения; 2 — ранняя ПОН, начинается через 7—14 дней после поражения; 3 — установившаяся ПОН — начинается через 2 недели, несколько месяцев после поражения; 4 — претерминальная ПОН — начинается через недели, месяцы после пора­ жения. Клиническая характеристика стадий ПОН приведена в табл. 20.2.1. (M.De Camp, R.H.Demling, 1992):

Наиболее часто при критических состояниях поражаются лег­ кие. Это обусловлено в значительной мере той ролью, которую они играют, являясь своеобразным фильтром на границе малого и большого крута кровообращения и функциями, которые они выполняют.

Впатогенезе ПОН значительную роль играет нарушение легоч­ ных метаболических функций. В эндотелии легочных сосудов, со­ ставляющем 25% всего микроциркуляторного русла, находится множество ферментных систем. Они осуществляют регуляцию вод­ но-солевого обмена, участвуют в метаболизме белков, жиров и углеводов, инактивируют большую часть гормонов, являющихся «локальными», т. е. действующих местно, не достигая артериаль­ ного кровотока.

Влегких происходит регуляция свертывающей, антикоагулянтной и фибринолитической активности. Значительное количество микроагрегатов и микроэмболов, фибрина и обломков клеток лизируется в микрососудах легких.

Воспалительная реакция является локальной, пока легоч­ ные макрофаги и эндотелий способны инактивировать и бло-

397

399