Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Приложение к ГЕНЕТИКЕ.doc
Скачиваний:
186
Добавлен:
23.02.2016
Размер:
915.97 Кб
Скачать

У новорожденных:

  • Судороги, кома, рвота, гипотония, желтуха, специфический запах мочи и пота, ацидоз, нарушенное кислотно-основное состояние, остановка роста.

У детей:

  • Задержка физического и умственного развития, потеря приобретенных функций, специфическая клиническая картина болезни.

У взрослых:

Для диагностики болезни и гетерозиготного носительства:

  • Гепатолентикулярная дегенерация, недостаточность 1- антитрипсина, недостаточность глюкозо – 6 – фосфат- дегидрогеназы и т.д.

Следует отметить, что для диагностики многих болезней биохимические методы заменяются молекулярно-генетическими в связи большей точности и экономичности.

Популяционно-статистический метод

Сущность этого метода заключается в изучении частот генов и генотипов в различных популяциях. Существенным моментом при использовании этого метода является статистическая обработка полученных данных – математический метод. В гетерозиготном состоянии находится значительное количество рецессивных аллелей, что обусловливает развитие различных наследственных заболеваний. Мутации могут передаваться потомству во многих поколениях, что приводит к генетической гетерогенности, лежащей в основе полиморфизма человеческих популяций. Этот метод позволяет:

  • оценить вероятность рождения лиц с определенным фенотипом в данной группе населения

  • рассчитать частоту носительства в гетерозиготном состоянии рецессивных аллелей

Основой для выяснения генетической структуры популяции является закон генетического равновесия Харди-Вайнберга. Математическим выражением является формула: (pA + qa)2, где р – частота встречаемости аллеля А,q – частота встречаемости аллеля а.

Раскрытие этой формулы дает возможность рассчитать частоту встречаемости людей с разным генотипом: р2АА + 2рq + q2аа.

МЕДИКО – ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ (МГК)

Основной целью МГК является предупреждение рождения ребенка с наследственным заболеванием, а также консультирование по проблемам планирования семьи.

По данным ВОЗ в 1990 г. из 10 новорожденных 9 родились с различной степенью генетических патологий и только 1 ребенок родился абсолютно здоровым. И даже если в первой время проявление патологий незаметно, они дадут себя знать подверженностью аллергиям,частыми простудами, сколиозом, астмой или неврозами. А позднее, уже став взрослыми, эти бывшие физиологически незрелые дети будут первыми кандидатами на атеросклероз, диабет, ишемическую болезнь или рак.

Наследственная и врожденная патология составляет значительную часть общей заболеваемости и смертности населения, особенно детского возраста. 4,2 – 6,5% детей рождается с генными болезнями; 2,5 – 3,5% - врожденными пороками развития (ВПР); 1% - хромосомными синдромами; 1% - мультифакториальными заболеваниями. В целом на долю детей с наследственной и врожденной патологий приходится более 40% коек в педиатрических клиниках.

Также хорошо известны высокие показатели уровня гетерозиготного носительства генов многих наследственных заболеваний, что свидетельствует о значительном грузе наследственной патологии среди населения. Например, около 5% людей – гетерозиготны по гену гемоглобинопатий и муковисцедоза (5%); 3% людей – по генам болезней хромосомной нестабильности, а каждый 50-тый – по гену фенилкетонурии или врожденной гипоплазии коры надпочечников.

Из этих показателей наглядно вытекает огромное социальное значение наследственной и врожденной патологии, проявляющееся не только в повышенной детской смертности, но и в частой и продолжительной госпитализации, инвалидизации и социальной дизадаптации больных детей.

В связи с этим становится понятным, что решающее значение для клинической генетики и всей клинической медицины по-прежнему сохраняет профилактика наследственной и врожденной патологии, направленная на предупреждение вновь возникающих болезней, а также патологии, развивающейся в результате наследственной предрасположенности и воздействия факторов внешней среды.

Профилактика наследственной и врожденной патологии включает следующие виды:

  • МГК;

  • пренатальную диагностику;

  • диагностику гетерозиготных состояний;

  • диспансеризацию;

  • проверку на мутагенность и гигиеническую регламентацию продуктов питания, воды, воздуха, лекарственных соединений;

  • искусственное осеменение спермой донора и пропаганду медико-генетических знаний.

МГК относится к одному из видов специализированной медицинской помощи. Ее место в медицинской практике определено тем, что объектом ее внимания является отдельный человек и его семья, а не популяция в целом.

Попытки генетического консультирования предпринимались на протяжении веков в различных странах, особенно при вступлении в брак молодых людей. Например, в Мюнхене в 1917 году было разработано специальное обращение к молодым людям, вступающим в брак:

« Тот, кто заключает брак, не разузнавши здоров он или болен, берет на себя большую ответственность перед своим супругом и перед потомством…».

В России первая МГК была организована в 1929 году С.Н.Давиденковым в возглавляемом им Институте нервно – психической профилактики. В условиях клинических учреждений МГК стали проводиться за рубежом с 1940 года (шт. Мичиган). Сейчас в США более 500 консультаций, Англии – более 50, в России организовано 85 МГК и кабинетов, где работают более 300

врачей-генетиков и врачей-лаборантов.

Медико – генетическая служба (МГС) охватывает 4 уровня:

  1. Районный (городской) уровень.

  2. Региональный уровень.

  3. Межрегиональный уровень.

  4. Федеральный уровень.

Ситуации и связанные с ними показания для направления на МГК:

  1. Ретроспективное консультирование (после рождения ребенка) – родился больной

ребенок в семье = родители хотят знать прогноз его здоровья и риск появления этого заболевания

у последующих детей;

  1. Проспективное консультирование (до рождения ребенка) – намечается рождение ребенка =

родители хотят знать прогноз, т.е.риск рождения определяется до наступления беременности или на

ранних ее сроках.

Проспективное проводится при:

  • наличии кровного родства между супругами;

  • неблагоприятном семейном анамнезе (психические заболевания, болезни с поздним дебютом);

  • воздействие вредных средовых факторов (тяжелые инфекции, облучение, прием лекарств, профессиональные вредности и т.д.).

Ретроспективное проводится при:

  • когда в семье имеется заболевание, но наследственный дефект только подозревается и для уточнения диагноза требуется применение генетических методов исследования.

Другие показания для МГК:

  • наличие аналогичных заболеваний или симптомов у нескольких членов семьи (в родословной);

  • отставание ребенка в физическом и умственном развитии;

  • наличие ВПР;

  • первичное бесплодие у супругов и первичная аменорея (особенно в сочетании с недоразвитием вторичных половых признаков);

  • привычное невынашивание беременности;

  • непереносимость пищевых продуктов и лекарственных препаратов;

  • неблагоприятное течение данной беременности (угроза выкидыша, многоводие, гипотрофия плода).

Заболевания

Показания

Риск рождения

больного ребенка

Метод диагностики

Хромосомные

Возраст матери 35 лет или бо-

лее лет

Один из родителей имеет

сбалансированную транслокац.

Предыдущий ребенок имеет

хромосомную аномалию

1-10 (в зависимости

от возраста)

3-20 (в зависимости

от транслокации)

Хромосомный анализ кле-

ток, полученных в результа-

те хорионбиопсии или

амниоцентеза

Моногенные

Риск рождения ребенка с ауто-

сомно-рецессивным наруше-

нием обмена

1- 25

Биохимический, молек.-ге-

нетический анализ клеток,

полученных в результате

хорионбиопсии или амнио-

центеза

Риск рождения ребенка с нас-

ледственным моногенным за-

болеванием, для детекции ко-

торого существуют молекуляр-

ные маркеры

25-50

Молек.-генет.анализ ДНК,

изолирован.из клеток, по-

лученных в рез-те хорио-

биопсии или амниоцентеза

Риск рождения ребенка с моно-

генным синдромом мальфор-

мации без биохимических или

молекулярных маркеров

25-50

УЗИ

Врождённые

пороки

развития

(ВПР)

Риск рождения ребенка с де-

фектом нервной трубки (анэнце-

фалия или менингомиелоцеле)

или др.мультифакториального

синдрома с ВПР

1-10

УЗИ, опр.АФП и др. мар-

керов в амниотической

жидкости

В соответствии с приведенными выше основными задачами по МГК работа врача-генетика включает 4 этапа:

  1. ЭТАП. Изучение анамнеза болезни, составление генеалогической карты, проведение цитогенетических и биохимических исследований для уточнения диагноза. Дополнительное обследование родителей

по основным методам генетики (опр. полового хроматина, кариотипа и т.д.).

При моногенных заболеваниях для семьи с отягощенным анамнезом направление на пренатальной

диагностике осуществляет МГК, предварительно проведя молекулярно-генетическое исследование супругов и пробанда.

Для ВПР и синдромов, обусловленных хромосомными анеуплоидиями тактика другая. Большинство этих

состояний не подлежат коррекции постнатальной или лечению, поэтому они ложатся тяжелым грузом на семью и общество (до 5% новорожденных – высокая частота).

Скрининговые (массовые) методы используют для проведения эффективной пренатальной профилактики хромосомных синдромов и ВПР. Это позволяет выявить среди беременных группы «высокого» риска у плода и направить их на цитогенетическую диагностику.

Методы пренатальной (дородовой) диагностики.

Метод

Стадия гестации, недели

Определяемые показатели

Аномалии плода

Риск (гибель плода)

Исследование

крови матери

15-18 (до 21 нед.)

АФП и др.белки плода

Дефекты нервной трубки, анеуплоидии

Отсутств

Ультрасонографическое исследование

6-40

Изображение

Задержка развития плода, различные морфологические аномалии, скелетные

дисплазии

Отсутств

Исследование

ворсинок хориона

9-12

Ткань трофобласта

эмбриона

Цитогенетические, биохимические, молекулярные

1-2%

Амниоцентез

15-18

Амниотическая

жидкость и клетки

Цитогенетические, биохимические, молекулярные,

дефекты нервной трубки

0,2-5%

Биопсия плода

18-20

Кожа плода

Печень плода

Дерматологические заболевания.

Дефицит гепатоспе-

цифичных ферментов.

2%

2-5%

Кордоцентез

20-23

Пуповинная кровь плода

Заболевания крови

2%

Характеристика методов:

Амниоцентез. Пункция околоплодного пузыря через брюшную стенку (трансабдоминально) для получения околоплодной жидкости (15-20 мл) под контролем УЗИ, в ней содержатся клетки плода. Чаще определяют: АФП (при повышенном риске ВПР нервной системы); изоферменты щелочной фосфатазы (при подозрении на муковисцидоз).

- Кордоцентез. Взятие крови плода из сосудов пуповины под контролем УЗИ. Цель: выявление хромосомных заболеваний, иммунодефицитов, инфекций, ДНК-диагностики генных болезней. Проводят с20 по 23 неделю.

- Биопсия хориона. Сквозь переднюю брюшную стенку (трансабдоминально) или через шейку матки (трансцервикально) под контролем УЗИ получают (отсасывая или отщипывая) небольшое количество ворсин хориона. Определяют состав хромосом, анализ генов. Очень большой риск (2,5-3%): прерывание беременности, гибель плода, внутриматочное инфицирование.

- Фетоскопия. Осмотр плода эндоскопом, введённым в амниотическую полость через переднюю стенку матки (на 18-24 неделе; риск – 6-8%). Осуществляют биопсию кожи плода (ихтиоз, буллезный эпидермолиз), плаценты. Применяется редко;

Неинвазивный скрининг не является диагностическим – с его помощью формируется только группа

«высокого» риска у плода.

Одним из этих методов является иммуноферментный анализ (ИФА) сыворотки. Проводят во 2-ом триместре беременности (16-21 неделя). В качестве скрининг-тестов используются уровни сывороточных маркеров:

  • АФП

  • Хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) – общий ХГЧ или - субъединицы ХГЧ

  • Неконьюгированного эстриола

Эти методы называют «биохимический скрининг на хромосомные анеуплоидии».

Например, в норме уровень АФП = 0,98 МоМ (0,5 – 2,0 МоМ); ХГЧ = 1,10 МоМ (0,5 – 2,0 МоМ), а

при дефектах нервной трубки – увеличение в крови АФП, при анеуплоидиях – уменьшение в крови АФП.

МоМ – условные единицы (отношение уровня маркера у пациентки к медиане «нормального» уовня маркера в соответствующий срок).

Выявляемость анеуплоидии у плода при использовании результатов биохимического скрининга

в качестве единственного критерия при формировании группы риска во 2-ом триместре беременности

составляет 60-65%.

Это говорит о том, что не все случаи анеуплоидии у плода (в силу клинического полиморфизма) сопровождается указанными отклонениями уровней СМ (сывороточные маркеры).

Эти отклонении могут наблюдаться и при различной акушерской патологии; в результате нарушения синтеза гормонов или проницаемости плаценты; при различных формах состояния угрозы прерывания беременности;

могут быть генетически детерминированными и иметь место в каждой последующей беременности и у женщин с определенным генотипом при здоровом плоде.

Чаще всего в клинической практике при биохимическом скрининге используют два СМ: АФП и ХГЧ, но оптимальным считается использование трех: АФП, ХГЧ и нЭ.

Аргументами, объяснящими причины отклонения уровней СМ в крови матери при беременности плодом с хромосомной анеуплоидией являются следующие:

  • нарушения проницаемости плаценты;

  • компенсаторная гиперфункция плаценты;

  • угнетение первичного синтеза АФП печенью плода

Так же существуют УЗИ-маркеры для различных хромосомных аберраций у плода во II триместре

(укорочение длинных трубчатых костей; увеличенная шейная складка; внутриутробная задержка

развития плода; атрезия 12-перстной кишки; пороки развития сердца, почек; патология плаценты;

измененное количество околоплодных вод – маловодие, многоводие).

Все отклонения от нормы, выявленные при этих неинвазивных методах является показанием для проведения цитогенетического исследования инвазивных диагностических процедур.

Для точного синдромального диагноза плода с МВПР прежде всего важно установить этиологическую причину пороков развития – хромосомную или нехромосомную. Таким образом,

цитогенетический анализ плода является методом дифференциальной диагностики патологического

состояния плода. Эффективность УЗИ при хромосомных анеуплоидиях во II триместре беременности = 88%.

В настоящее время используются компьютерные автоматизированные программы расчета индивидуального риска на основании результатов неинвазивных скрининговых исследований («Прогноз» - уровень АФП, ХГЧ,

возраст, вес пациентки, срок беременности, данные УЗИ плода расчет индивидуального риска хромосомных анеуплоидий у плода).

Оба этих метода СМ и УЗИ при использовании в комплексе повышают эффективность неинвазивного скрининга.

В настоящее время начаты пренатальные неинвазивные исследования беременных в I триместре беременности (10-14недель). При этом в сыворотке женщин определяются уровни (free--ХГЧ и РАРР-А, а при УЗИ: измеряется толщина воротникового пространства (ТВП) и наличие или отсутствие носовой кости). РАРР – А – ассоциированный с беременностью плзама-протеин-А.

Инвазионные диагностические процедуры – небезопасные манипуляции для пролонгированной беременности

(риск прерывания беременности 1,5-2%). Таким образом, риск, сопровождающий инвазионные процедуры

не должен превышать генетический риск заболевания. В зависимости от вида процедур, сроков их

проведения и состояния плода, риск его потери различный:

  • наименьший – трансабдоминальные процедуры во II триместре;

  • наибольший – в I триместре трансцервикальные.

Таким образом, для проведения инвазивных процедур и цитогенетического исследования плода

в настоящее время являются:

  1. попадание пациентки в группу «высокого» риска при прохождении неинвазивных диагнотических

  2. процедур (ИФА,УЗИ);

  3. возраст женщины старше 36 лет;

  4. семейное носительство хромосомных перестроек.

В настоящее время в комплексе неинвазионного пренатального скрининга рассматривается анализ клеток и

ДНК плода, циркулирующих в материнском кровяном русле.

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.