ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ семёнов

361

Кроме того, часто при сепсисе определяющее значение имеют факторы, являющиеся не проявлением, а следствием инфекционного процесса - токсинемия, снижение объема циркулирующей крови, поражение эндотелия сосудов, синдром внутрисосудистого свертывания крови, септический шок. При выборе антибактериального препарата у больных сепсисом необходимо учитывать уровень нейтрофилов в периферической крови (табл. 76) и предполагаемый источник инфекции. При проведении антибактериальной терапии учитывается тяжесть состояния пациента, место возникновения (внебольничные условия или стационар), аллергоанамнез, функция почек. При клинической эффективности антибактериальную терапию продолжают проводить стартовыми препаратами. При отсутствии клинического эффекта в течение 48-72 ч антибактериальные препараты необходимо заменить с учетом результатов микробиологического исследования или, если таких не имеется, на препараты, перекрывающие пробелы в активности стартовых антибактериальных препаратов, принимая во внимание возможную резистентность возбудителей.

363

риемии, но антибактериальная терапия продолжается еще 4-7 дней после установления этих фактов.

Адекватная антибактериальная терапия существенно улучшает прогноз при сепсисе и снижает риск развития септического шока. При тяжелом сепсисе с полиорганной недостаточностью необходимо использование максимально эффективного антибиотика уже на первом этапе эмпирической терапии, учитывая крайне плохой прогноз и возможность быстрого прогрессирования процесса до септического шока. В таких случаях целесообразно использовать карбапенемы или комбинированную терапию.

Карбапенемы (тиенамицины), несмотря на структурное сходство с другими бета-лактамными антибиотиками, обладают более высокой устойчивостью к действию бета-лактамаз. Кроме того, сами способны ингибировать бета-лактамазы таких микроорганизмов, как серрация, энтеробактер, синегнойная палочка. Бактерицидное действие препаратов этой группы обусловлено ингибированием синтеза бактериальной стенки в результате ковалентного соединения с пенициллинсвязывающими белками.

Карбапенемы, в отличие от других бета-лактамов, обладают постантибиотическим эффектом (отсроченное возобновление роста бактерий после прекращения воздействия антибиотика) не только в отношении грамположительных, но и в отношении грамотрицательных бактерий: E.coli, P.aeruginosa, E.cloacae, K.pneumoniae. Даже цефалоспорины IV поколения не обладают этим эффектом. Помимо этого, карбапенемы снижают высвобождение бактериальных эндотоксинов, которые, как известно, вызывают гемодинамические расстройства, вплоть до инфекционно-токсического шока. Важным преимуществом данной группы антибиотиков перед другими бета-лактамами является очень низкая частота развития резистентности в процессе лечения. При применении карбапенемов возможна перекрестная аллергия с пенициллинами.

Карбапенемы имеют самый универсальный спектр активности, который включает в себя подавляющее большинство клинически значимых патогенных микроорганизмов (грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы, в том числе резистентные к другим антибиотикам). Они превосходят по своей активности многие современные антибиотики, в том числе аминогликозиды, цефалоспорины III поколения, уреидопенициллины, монобактамы, фторхинолоны. В связи с чем карбапенемы являются антибиотиками резерва, которые назначаются при тяжелых инфекциях, вызванных множественно устойчивыми штаммами микроорганизмов, а также при смешанных инфекциях.

В настоящее время известны 3 представителя класса карбапенемов: имипенем, меропенем, биапенем. Имипенем - первый препарат из класса карбапенемов. Наряду с характерным для карбапенемов широчайшим спектром антибактериального действия, он обладает и некоторыми недостатками, одним из которых является выраженная инактивация в организме

364

вследствие гидролиза бета-лактамного кольца энзимом почек - дегидро- пептидазой-1. В результате этого с мочой выделяется лишь 5-40% от введенной дозы препарата. В связи с этим имипенем применяют вместе со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы - циластином (комбинация имипенема с циластином в соотношении 1:1 выпускается под торговым названием “Тиенам”). Другим недостатком является нейротоксичность - повышение судорожной готовности, что ограничивает его применение у больных с поражением центральной нервной системы. Вторым представителем группы карбапенемов является меропенем. В отличие от имипенема он не разрушается дегидропептидазой почек. Кроме того, меропенем не обладает нейротоксическим действием и с успехом назначается больным с инфекцией центральной нервной системы. Спектр действия меропенема аналогичен имипенему, хотя меропенем превосходит по активности имипенем в отношении грамотрицательных бактерий, но несколько уступает ему в отношении стафилококков.

Биапенем в настоящее время проходит испытания и еще не применяется в клинической практике.

Несмотря на очевидные преимущества карбапенемов в лечении больных сепсисом, можно также проводить сочетанную терапию в таких случаях аминогликозиды + бета-лактамные антибиотики. Аминогликозиды являются важной группой лекарственных средств и могут быть использованы для лечения больных с различными инфекциями. Общее название “аминогликозиды” определяется наличием в их молекуле аминосахаров, соединенных гликозидной связью. Аминогликозиды действуют внутри клетки, связываясь с рибосомами и нарушая в пептидных цепях аминокислотную последовательность. Образующиеся аномальные белки губительны для микроорганизмов.

Различают 4 поколения аминогликозидов (табл. 77). Аминогликозиды характеризуются широким спектром антибактериального действия. Активны в отношении грамотрицательных бактерий кишечной группы, H.influenzae, клебсиелл, бруцелл. Стрептомицин и канамицин активны в отношении микобактерий туберкулеза. Аминогликозиды 2-го и 3-го поколения действуют также на синегнойную палочку, стафилококки, включая пенициллинорезистентные и некоторые метициллинорезистентные штаммы. К аминогликозидам умеренно чувствительны гонококки, менингококки, стрептококки. Аминогликозиды часто используются в комбинации с бета-лактамными антибиотиками вследствие их синергизма. Для лечения больных с тяжелыми инфекциями, обусловленными P. aeruginosa, аминогликозиды дополняют бета-лактамами, обладающими антисинегнойной активностью.

Таблица 77

Классификация аминогликозидов

Аминогликозиды 2-го и 3-го поколений в ряде случаев можно применять для лечения бактериальных менингитов, в основном у новорожденных, ввиду их лучшего прохождения через гематоэнцефалический барьер у больных данной возрастной группы. Эту группу аминогликозидов используют и при лечении больных сепсисом, вызванным грамотрицательными бактериями, в комбинации с бета-лактамами.

Аминогликозиды 2-го и 3-го поколений обычно не показаны в лечении больных с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей, так как возможно использование других, менее токсичных антибиотиков. Однако при осложненных инфекциях мочевыводящих путей аминогликозиды могут быть применены в лечении благодаря своим фармакокинетическим особенностям (накопление в корковом веществе почек, медленной экскреции, высокими концентрациям в моче).

Необходимо отметить, что для аминогликозидов характерна высокая частота побочных реакций, таких как ототоксичность (вестибулотоксичность и кохлеатоксичность), нефротоксичность, нервно-мышечная блокада. В связи с этим при применении аминогликозидов необходимо проведение лекарственного мониторинга, особенно у маленьких детей, при имеющей место почечной недостаточности, дегидратации, ожогах, ожирении, гипокалиемии, при ботулизме, миастении, у лиц пожилого возраста. Кроме того, аминогликозиды должны назначаться строго по показаниям, недопустимо превышение максимальной суточной дозы. Данная группа антибиотиков должна применяться не более 7-10 дней (по жизненным показаниям до 14 дней), повторные курсы можно проводить не ранее чем через 4 - 6 недель. При использовании аминогликозидов необходимо проводить контроль функции почек и слуха каждые 3-4 дня. Побочные эффекты аминогликозидов усиливаются при сочетании с полимиксином В, амфотерицином В, ристоцетином, фуросемидом и другими препаратами.

Ряд антибиотиков, широко использовавшихся ранее в качестве средств эмпирической терапии, утратили свое значение в настоящее время. Прежде всего, к ним относятся антипсевдомонадные пенициллины (карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин), ранние аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин), цефалоспорины II поколения, тетрациклины. В последние годы тенденции антибиотикорезистентности существенно ограничивают использование с этой целью также цефалоспоринов III поколени и назначение этих препаратов оправдано исключительно при установленной к ним чувствительности возбудителя. В случае ан-

366

гиогенного (катетерного) сепсиса, в этиологии которого преобладают стафилококки, наиболее надежным режимом терапии являются гликопептиды (ванкомицин). В последние годы стали доступны препараты нового класса оксазолидинонов (линезолид), не уступающие ванкомицину в активности против грамположительных микроорганизмов и обладающие сходной клинической эффективностью.

Современные представления об иммунопатогенезе сепсиса указывают, что ответная реакция со стороны системы иммунитета на бактериальный возбудитель носит двухфазный характер. Первая фаза сопряжена с продукцией противовоспалительных цитокинов, участвующих в организации воспалительного ответа. Вторая обусловлена выбросом противовоспалительных медиаторов и направлена на ограничение воспаления. Для нейтрализации избытка противовоспалительных цитокинов, таких как ТNF-α, интерлейкинов 1, 6, 8 в начале 90-х гг. 20 века была предложена «антицитокиновая терапия». Однако разработанные протоколы потерпели неудачу в связи с неучетом двухфазности течения септического процесса. Запуск компенсаторной противовоспалительной реакции при сепсисе может индуцировать глубокую иммуносупрессию, что в конечном итоге приводит к полной неспособности организма противостоять инфекции. В то же время неудачи антицитокиновой терапии при сепсисе позволили создать концепцию иммунотерапевтического использования цитокинов. При этом основополагающим являлось: выбор метода иммунокоррекции, учет индивидуального баланса про- и противовоспалительных реакций. Рекомбинантный интерлейкин 2 (Ронколейкин) явился одним из первых цитокинов, который был предложен для лечения тяжелых и генерализованных форм инфекций. Клинические эффекты Ронколейкина при сепсисе связаны с его способностью стимулировать противоинфекционный иммунитет за счет препятствия развитию преждевременного апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов, предотвращения развития функциональной анергии Т-лимфоцитов, усиления продукции антител активированными В-лимфоцитами.

Показаниями к назначению Ронколейкина при сепсисе являются:

-лимфопения (снижение абсолютного и/или относительного количества лимфоцитов в периферической крови);

-снижение абсолютного количества CD3+ лимфоцитов в периферической крови.

Ронколейкин назначается в виде 6 внутривенных введений по 500.000 ЕД каждые 48 часов.

Основой профилактики является лечение хронических очагов инфекции, иммунодефицитных состояний, а также строгое соблюдение правил асептики при различных парентеральных вмешательствах. Из средств специфической профилактики возможно использование противопневмококковой вакцины, стафилококкового анатоксина.

367

1.6.Хламидиозы

Кконцу XX века хламидийная инфекция стала актуальной проблемой в различных разделах медицины. Сегодня врачи многих специальностей в практической работе встречаются с заболеваниями, обусловленными хламидиями. В настоящее время с ней связывают заболевания мочеполовых органов, глаз, суставов, респираторные поражения и ряд системных проявлений. Исследования и клинические наблюдения показывают, что эта инфекция может явиться причиной бесплодия, снижения рождаемости, вызывать осложнения беременности, болезни новорожденных и детей раннего возраста. Проведенные исследования рядом ученых в последние годы позволили связать с хламидиями целый ряд заболеваний, при которых этиология оставалась неясной.

Таксономия хламидий до недавнего времени основывалась на анализе отдельных фенотипических, культуральных и морфологических признаков. Открытие новых микроорганизмов с характерным для хламидий циклом развития параллельно с исследованиями генома ранее известных представителей рода Chlamydia привело к необходимости пересмотра классификации и номенклатуры порядка Chlamydiales.

Согласно новому определению, предложенному в 1999 году K.D.E.Everett, порядок Clamydiales включает облигатных внутриклеточных бактерий, которые имеют сходный с хламидийным цикл развития, характеризуются наличием грамположительных или грамотрицательных инфекционных элементарных телец и обладают не менее 80% уровнем гомологии по последовательности 16S и 23S рРНК генов. Подобное стало возможным благодаря применению методов рестрикции и молекулярной гибридизации и филогенетического анализа первичной структуры генов 16S и 23S рРНК различных представителей порядка Clamydiales.

Род Chlamydia до недавнего времени включал все известные виды хламидий. В соответствии с измененной классификацией у данного рода имеется только три вида: С.trachomatis, C.muridarum и C.suis. Большинство штаммов рода Chlamydia обладают сходными по структуре экстрахромосомными элементами. Важнейшей фенотипической особенностью представителей этого рода является способность накапливать гликоген во включениях (Эйдельштейн И.А., 1999). Из трех видов, входящих в род Chlamydia, только С.trachomatis может вызывать заболевания у человека

(табл. 78).

368

С. trachomatis

Трахома

1 биовар (серовары А - К, Ва, Dа и Урогенитальный хламидиоз и его осложнения (пельвиоперитоIа) нит, перигепатит и др.), эндокардит, болезнь Рейтера.

Конъюнктивит с включениями, средний отит, ринит, назофарингит, евстахиит, пневмонии у детей.

Конъюнктивит с включениями у взрослых

Лимфогранулема венерическая (LGW)

2 биовар (серовары L1, L2, L2а, L3)

Согласно новой классификации, С.trachomatis является исключительно паразитом человека. Различные штаммы С.trachomatis способны вызывать трахому (в последние годы в Белоруссии встречаются только завозные случаи заболевания), урогенитальные заболевания, некоторые формы артрита, конъюнктивита и пневмонию у новорожденных (табл. 78). 18 сероваров С.trachomatis объединены в два биовара.

В род Сhlamydophilia вошли уже хорошо известные виды Сhlamydophilia psittaci (прежнее название Chlamydia psittaci), Сhlamydophilia pneumoniae (прежнее название Chlamydia pneumoniae) и Chlamydophilia pecorum (прежнее название Chlamydia pecorum), а также Сhlamydophilia abortus, Сhlamydophilia caviae и Сhlamydophilia felis, кото-

рые выделены в самостоятельные виды из Chlamydia psittaci. Представители данного рода вызывают целый ряд заболеваний у человека (табл. 79).

Из перечисленных видов наибольшее значение в инфекционной па-

тологии человека занимают Chlamydophilia psittaci и Chlamydophilia pneumoniae. Chlamydophilia abortus может вызывать спонтанные аборты у женщин, главным образом, работающих в сельскохозяйственном производстве на свиноводческих фермах.

Chlamydophilia felis в ряде случаев вызывает конъюнктивиты у людей, содержащих кошек.

Недавно описанные “хламидиеподобные” бактерии (Эйдельштейн И.А., 1999) вошли в состав трех новых семейств: Parachlamydiaceae, Simkaniaceae и Waddliaceae порядка Clamydiales. Полных сведений о роли представителей данных семейств в патологии человека пока нет, однако проведенные исследования уже указывают на их возможность вызывать заболевания у человека (табл. 80). В частности, P.acanthamoebae и S.negevensis вызывают внезапные лихорадки у людей, причем P.acanthamoebae у лиц, болеющих амебиазом, за счет возможности длительно находится в вегетативных формах амеб.

Таблица 79 Заболевания, вызываемые представителями рода Сhlamydophilia

369

Таким образом, хламидийная инфекция занимает значительное место в патологии человека.

Таблица 80

Заболевания, вызываемые представителями родов Parachlamidia, Simkaniaceae, Waddliaceae

1.6.1. Урогенитальный хламидиоз

Этиология

C.trachomatis может размножаться только в живой клетке, в которую она попадает путем фагоцитоза. Хламидии чрезвычайно адаптированы к внутриклеточному существованию, что, вероятно, развилось у них как защитный механизм против действия фагоцитарной системы хозяина, направленной на их уничтожение. Длительное время считалось, что хламидии имеют характерный дефект ряда ферментных систем и не способны самостоятельно окислять глутамин и пируват, а также осуществлять фосфорилирование и эффективное окисление глюкозы. Предполагалось также, что хламидии являются облигатными внутриклеточными энергетическими паразитами, использующими метаболическую энергию эукариотической клетки с помощью АТФ и других макроэргических соединений. В настоящее время анализ генома показал, что хламидии способны синтезировать АТФ, хотя и в незначительных количествах, путем гликолиза и расщепле-

370

ния гликогена. Гликолитический цикл редуцирован, поскольку отсутствуют некоторые ферменты. Он компенсируется через пентозофосфатный и гексозофосфатные шунты. Хламидии в процессе приспособления к внутриклеточному паразитизму выработали уникальные структуры и биосинтетические механизмы, не имеющие аналогов у других бактерий. Безусловно, почти полное отсутствие биохимического механизма, обеспечивающего энергией, обрекает их на внутриклеточное существование.

Две отличающиеся формы микроорганизма обозначают как элементарные и ретикулярные (инициальные) тельца. Размер инициальных телец 800-1200 нм, они мало инфекционны и представляют собой внутриклеточные репродуктивные формы, окрашивающиеся по Гимзе в голубоватый цвет.

Проникновение элементарных телец в клетки хозяина осуществляется посредством фагоцитоза. Доказательств того, что АТФ использует активную транспортную систему, не имеется. Проникновение элементарных телец в клетку сопровождается разрушением оболочек, в результате чего происходит размягчение клеточных стенок. Присутствие инфекционных частиц в фагосоме не сопровождается расщеплением лизосом, как при обычном фагоцитозе. Этот процесс управляется самими хламидиями, поскольку показано, что если в результате фагоцитоза захватываются хламидии, убитые нагреванием, то слияние лизосом не происходит. Неспециализированные клетки (не способные к активному фагоцитозу) стимулируются хламидиями таким образом, чтобы они их захватывали.

Элементарные тельца располагаются в вакуоли, окруженной дериватной мембраной, защищающей их от действия лизоцимов. В отличие от вирусов хламидии не имеют эклипсо-фазы. Далее элементарные тельца увеличиваются и образуют метаболически активные инициальные тельца. Во время этой фазы частицами осуществляется активная выработка ДНК из хромосом. При этом используется ДНК-зависимая РНК-полимераза, содержащаяся в элементарных тельцах. В них также находят и рибосомную тРНК. Этот процесс длится 7-10 часов, во время которых фагосомы движутся к ядрам клеток хозяина. Образованные таким образом инициальные тельца подвергаются бинарному делению и образуют новые инициальные тельца. На образование нового поколения телец требуется 2-3 часа. Механизм бинарного деления пока не совсем ясен. Считается, что больше всего доказательств имеется в пользу образования перекрестных стенок, поскольку было показано наличие электронных мостиков между крупными клетками, только что закончившими деление.

Геном хламидии имеют небольшой. Он состоит из хромосомы, содержащей 1042519 пар оснований (58,7%) и плазмиды, имеющей в своем составе 7493 пар оснований. Сходство с ранее исследованными белками других бактерий помогло определить функциональное назначение 604 (68%) кодируемых белков. 35 (4%) белков были схожи с белками, имею-