ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ семёнов

471

ние ничем себя не проявляет. В дальнейшем, по мере нарастания гемолитической анемии, отмечается бледность кожных покровов, а нередко – их сероватый оттенок (за счет прокрашивания гемомеланином) и незначительная/умеренная желтушность (за счет отложения непрямой фракции билирубина); больных постоянно беспокоит более или менее (в соответствии со степенью анемии) выраженная общая слабость, повышенная утомляемость, головокружение; выявляются и другие признаки астенизации. При наличии желтушности кожных покровов отмечается также желтушность склер и слизистых.

В разгаре лихорадочного пароксизма у больных малярией нередко отмечаются боли в животе (чаще приступообразные, по всему животу или в околопупочной области; связаны они, вероятно, с микротромбозом капилляров внутренних органов, прежде всего - кишечника, посему чаще бывают при тропической малярии), вздутие живота и послабление стула энтеритного характера. Данная симптоматика чаще встречается при тяжелой малярии, ввиду этого почти не наблюдается у больных малярией вивакс и довольно часта у неиммунных лиц, инфицированных Pl. falciparum.

С конца первой недели клинических проявлений малярии у большинства больных можно выявить гепатоспленомегалию; в дальнейшем при прогрессировании заболевания выраженность ее нарастает. Селезенка обычно увеличивается в большей степени, чем печень, и иногда достигает значительных размеров (см. «патогенез»).

При естественном течении болезни лихорадочные пароксизмы продолжаются около 3-4 недель (10-14 пароксизмов) независимо от формы болезни. Затем наступает клиническое выздоровление (т.н. «первичный латент»). С 6-8 недели с начала заболевания могут возникать ранние рецидивы. Иногда клиническое выздоровление действительно совпадает с элиминацией паразита из организма (чаще – при тропической малярии, реже – при четырехдневной, практически никогда – при трехдневной вивакс и овале).

У иммунных лиц малярия протекает несколько иначе. Продром у них не выражен, инициальной лихорадки не бывает, температурная кривая сразу принимает вид типичных пароксизмов, поскольку существующий противомалярийный иммунитет сразу убирает из крови второстепенные генерации возбудителя. Повторное заболевание протекает нетяжело (и всегда легче, чем первичная атака), а при значительной напряженности иммунитета – стерто и даже субклинически. У лиц, неоднократно подвергавшихся инфицированию, клиническая картина нередко не принимает вид типичных пароксизмов, повышение температуры однократно и кратковременно (продолжительность лихорадочного периода 1-2 дня). У таких лиц печень и селезенка обычно стабильно увеличены и в период между заболеваниями; повторное инфицирование не приводит к существенному изменению их размеров. Клинически манифестная анемия практически никогда не

472

развивается. Приблизительно так же протекают ранние и поздние рецидивы малярии. В таких случаях клиническая диагностика малярии нередко представляет значительные трудности, а часто – невозможна, и опираться следует прежде всего на анамнез заболевания.

Особняком стоит тропическая малярия. У неиммунных лиц она практически всегда протекает тяжело и дает высокую летальность. Течение же тропической малярии у иммунных лиц такое же, как и при других разновидностей малярии. При первичном инфицировании Pl. falciparum характерна массивная, очень высокая паразитемия с персистенцией в крови большого количества равноправных генераций возбудителей, неодновременно покидающих эритроциты. Напряженный иммунитет при тропической малярии нередко не формируется, ввиду чего селекции генераций плазмодиев не происходит, и лихорадка при тропической малярии у ранее не болевших лиц всегда имеет неправильный вид, напоминающий таковой при септических состояниях или тифопаратифозных заболеваниях, а типичные пароксизмы нередко не формируются вовсе. Продолжительность лихорадки при тропической малярии различна и чаще определяется продолжительностью жизни больного; в случае, если больной не умер на высоте паразитемии, она продолжается 3-14 суток, а в дальнейшем приобретает типичный перемежающийся характер. На фоне высокой неправильной лихорадки у больных тропической малярией наблюдается яркая симптоматика тяжелой интоксикации: выраженная общая слабость, интенсивная головная боль, анорексия, тошнота и рвота на высоте лихорадки, ломота в костях, мышцах и суставах, боли в пояснице, нередко – различные степени нарушения сознания (обнубиляция, ступор, сопор, бред), обморочное состояние. На губах и крыльях носа нередко высыпает герпетическая сыпь. Кроме того, часто отмечаются приступообразные боли в животе, вздутие живота, послабление стула (нередко каловые массы содержат примесь крови). Поскольку температура при тропической малярии не снижается до нормальных цифр, обильное потоотделение не характерно.

С первых дней заболевания увеличиваются печень и селезенка. К концу первой недели заболевания селезенка может достигать значительной величины, нередко бывает болезненна. В легких могут выслушиваться рассеянные сухие хрипы как проявление специфического бронхита. У многих больных (до 25%) наблюдаются признаки более или менее выраженного токсического нефрозо-нефрита (умеренно выраженная протеинурия, лейкоцитурия, микрогематурия, цилиндрурия за счет гиалиновых цилиндров). Признаки анемии наблюдается с первых дней заболевания: характерно бледно-серо-желтушное окрашивание кожных покровов, желтушность склер, в крови быстро снижается содержание эритроцитов и гемоглобина, нарастает уровень непрямого билирубина. Анемия носит нормоцитарный характер. Нередко развивается ДВС-синдром с множественным микротромбозом капилляров внутренних органов, вторичной коагулопатией по-

473

требления и проявлением геморрагического синдрома в виде множественных кровоизлияний в ткани внутренных органов, кожу, слизистые, а также кровотечений из мест инъекций.

При тяжелой тропической малярии в периферической крови можно обнаружить промежуточные эритроцитарные формы возбудителя, что является прогностически неблагоприятным признаком.

Тропическая малярия может осложняться развитием злокачественных форм малярии: коматозной (церебральная форма) и алгидной (инфек- ционно-токсический шок малярийной этиологии). Другие разновидности малярии практически никогда не осложняются развитием злокачественных форм. Соответственно, летальность от злокачественных форм малярии определяет подавляющее большинство смертельных исходов от малярии вообще и тропической малярии, в частности. Как правило, злокачественные формы осложняют течение тяжелой тропической малярии на 1-2 сутки заболевания.

Церебральная (коматозная) форма развивается при наличии множе-

ственных кровоизлияний в ткань мозга и мозговые оболочки. При этом на фоне других симптомов тяжелой малярии выявляется интенсивная головная боль, выраженная тошнота, повторная или многократная рвота. У больных выражены менингеальные знаки: ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, симптомы Брудзинского. Как правило, имеют место более или менее выраженные нарушения сознания (возбуждение, суетливость, в дальнейшем сменяемые оглушением (ступором) и сомноленцией (сопором)). Больные принимают позу децеребрационной ригидности (лежа на боку, голова запрокинута назад, руки приведены к груди). Нередко наблюдаются судороги, от изолированных сокращений отдельных групп мышц до генерализованных клонико-тонических эпилептиформных припадков. В дальнейшем сознание утрачивается, нарастают явления нарушения сердечной деятельности (брадикардия, аритмии, гипотензия) и дыхания (развиваются патологические типы периодического дыхания), исчезают нормальные рефлексы, появляются патологические; в финале наступает арефлексия. Больные умирают на фоне нарастающей сердечной и дыхательной недостаточности вследствие поражения мозговых центров регуляции дыхания и кровообращения.

Алгидная форма (инфекционно-токсический шок) характеризуется всеми признаками инфекционно-токсического шока (не зависят от этиологии процесса), которые накладываются на клинические проявления тяжелой малярии. У больных отмечается выраженная общая слабость, прострация. Кожные покровы больных холодные, бледные, покрыты липким потом. Нередко наблюдается акроцианоз. пульс на периферических артериях не определяется или слабый, нитевидный. Выявляется положительный симптом «белого пятна». Температура тела, измеряемая в подмышечных впадинах, снижается до нормальных или субнормальных цифр, отсюда и

474

название формы (algos – холодный). В то же время температура, измеренная ректально, остается повышенной (происходит централизация кровообращения с запустеванием подкожных капилляров, и, соответственно, уменьшением теплоотдачи с поверхности тела). Отмечается прогрессирующее снижение оксигенации крови на фоне относительно умеренных физикальных изменений в легких (ослабление дыхания, рассеянные сухие и влажные хрипы) вследствие артериоловенулярного шунтирования крови

влегких – т.н. «шоковое легкое», или респираторный дистресс–синдром. Также закономерно развивается олигурия, а впоследствии – анурия (ухудшение кровоснабжения почечной ткани, снижение перфузионного давления). Пульс учащается, его наполнение и напряжение снижаются, системное артериальное давление падает, индекс Альговера («шоковый индекс») становится больше единицы. В дальнейшем наступает потеря сознания и смерть на фоне нарастающей полиорганной недостаточности.

Вобщем анализе крови – нормоцитарная анемия различной степени

взависимости от массивности паразитемии, полихроматофилия, ретикулоцитоз (до 47%), а также лейкоцитоз (обычно – умеренный, при тяжелой малярии может быть высоким) и ускорение СОЭ (степень ускорения прямо пропорциональна тяжести и давности процесса). При нетяжелой и среднетяжелой малярии изменения в общем анализе крови могут быть невыраженными. При наличии синдрома гиперспленизма – панцитопения. Иногда при массивной паразитемии в общем анализе крови выявляются увеличенные, деформированные эритроциты, содержащие плазмодии в различных фазах развития (при четырехдневной малярии увеличения и деформации эритроцитов не происходит).

Вобщем анализе мочи – явления инфекционно-токсической нефропатии: умеренно выраженная или незначительная протеинурия, умеренная лейкоцитурия, микрогематурия, цилиндрурия (преимущественно за счет гиалиновых цилиндров). При четырехдневной малярии иногда – нефротический синдром с высокой протеинурией, гипоальбуминемией и развитием отеков.

Вбиохимическом анализе крови – гипербилирубинемия за счет непрямой фракции. Выраженность гипербилирубинемии прямо пропорциональна интенсивности гемолиза; при нетяжелой и среднетяжелой малярии уровень билирубина чаще нормальный. При выраженном увеличении печени нередко повышается уровень АлАт; при тяжелом течении процесса закономерно растут уровни мочевины, креатинина и глюкозы.

Диагностика

Основной метод лабораторного подтверждения диагноза – микроскопия препарата толстой капли крови, окрашенного по РомановскомуГимзе. Кровь для приготовления толстой капли следует забирать на высоте малярийного пароксизма (ввиду того, что наиболее высокая паразитемия наблюдается именно в это время), желательно до начала специфической

475

терапии. При микроскопии выявляются эритроциты, содержащие малярийные плазмодии на разных этапах развития. Паразита можно идентифицировать по индивидуальным морфологическим особенностям плазмодиев, форме и размеру пораженных эритроцитов, наличию псевдоподий на их поверхности, а также характеру зернистости в цитоплазме эритроцитов. При обоснованных (типичная клиническая картина, характерный анамнез) подозрениях на малярию, но отрицательных результатах микроскопии толстой капли следует настойчиво проводить поиск возбудителя, вновь и вновь забирая кровь на высоте каждого очередного лихорадочного пароксизма; при этом следует в приготовленном препарате просматривать не менее 1000 полей зрения микроскопа. В том случае, если состояние больного действительно обусловлено малярийной инвазией, возбудитель рано или поздно будет обнаружен. При подозрении на тропическую малярию и отсутствии типичных пароксизмов мазки нужно брать через каждые 6 часов.

Можно определять в крови наличие специфических противомалярийных антител в различных серологических реакциях (обычно – РПГА или ИФА). Можно также определять нарастание титра указанных антител в динамике заболевания. Значимые титры противомалярийных антител появляются в крови с конца 1 недели заболевания, высокие – с конца 2 недели. Метод является вспомогательным, используется редко и более пригоден для ретроспективной диагностики.

Лечение

Несмотря на проблемы, связанные с лекарственной устойчивостью, малярия при условии ранней диагностики и адекватной этиотропной терапии остается вполне излечимой болезнью. Успех же лечения малярии в значительной степени определяется своевременностью и правильностью выбора препарата.

Препараты для этиотропной терапии малярии делятся на 4 группы:

1.Гематошизотропные средства – сернокислый хинин, хлорохин, прогуанил, пириметамин, мефлохин, хлоридин, сульфаниламидные и тетрациклиновые препараты. Препараты из этой группы действуют только на эритроцитарные формы возбудителя, подавляя эритроцитарную шизогонию;

2.Гистошизотропные средства – примахин, хиноцид. Эти препараты эффективны в отношении тканевых форм паразита, подавляя тканевую (преэритроцитарную) шизогонию;

3.Гамонтоцидные (гамотропные) препараты – примахин, хиноцид, пириметамин, прогуанил. Эти препараты уничтожают в крови половые клетки возбудителя – гаметоциты (гамонты);

4.Споронтоцидные средства – пириметамин, прогуанил. Эти препараты воздействуют на инокулированные комаром спорозоиты, предотвращая их попадание в печень.

476

Ряд препаратов относится только к какой-либо одной из перечисленных групп; некоторые препараты относятся к нескольким группам одновременно, из них наиболее выделяются широким спектром противопаразитарной активности примахин и пириметамин. Пириметамин в странах Юго-Восточной Азии известен под названием фансидар.

Существуют особенности применения препаратов каждой группы. Так, гематошизотропные средства, подавляя эритроцитарную шизогонию, купируют клинические проявления заболевания и приводят к клиническому выздоровлению от малярии. В то же время препараты из этой группы не оказывают профилактический эффект (не действуют на спорозоиты) и не предотвращают наступление истинных поздних рецидивов (поскольку не действуют на тканевые формы паразита – брадиспорозоиты). Наступление поздних рецидивов способны предотвратить гистошизотропные препараты, но они не купируют клинические проявления уже развившегося заболевания/рецидива, поскольку не влияют на эритроцитарные формы возбудителя. Споронтоцидные средства можно назначать для профилактики малярии (предотвращают инфицирование, инактивируя инокулированные спорозоиты), но нельзя для лечения малярии либо профилактики рецидивов. Гамонтоцидные препараты вообще не имеют прямого отношения к лечению малярии. Не предотвращают они и инфицирование. Но, воздействуя на циркулирующие гаметоциты, препараты этой группы предотвращают инфицирование комаров при кровососании, что способствует ограничению распространения малярии, и, соответственно их назначение, является профилактическим мероприятием в полном смысле этого слова. Особенно актуально назначение гамонтоцидных препаратов при тропической малярии, для которой характерна длительная (до нескольких месяцев) циркуляция жизнеспособных гаметоцитов в крови, ввиду чего даже выздоровевший от тропической малярии человек в течение длительного срока все же остается источником инфекции для комаров.

Лечение острых атак малярии

Для лечения острых малярийных атак используют кровяные шизонтоциды, которые действуют непосредственно на неполовую эритроцитарную стадию паразита. Наиболее быстродействующие шизонтоциды - хлорохин и хинин. Оба препарата обладают, кроме того, и противовоспалительным действием. Гаметоциты Pl.falciparum, в отличие от гаметоцитов других видов плазмодиев, не повреждаются этими препаратами, поэтому их можно обнаруживать в мазках крови в течение 3-х недель после окончания лечения. Относительно активный шизонтоцид - мепакрин, однако он довольно токсичен.

При неосложненных приступах, вызванных любыми плазмодиями, за исключением резистентных к хлорохину штаммов Pl. falciparum, для лечения больного необходимо провести стандартный пероральный курс приема хлорохина (табл. 100).

477

При приеме внутрь хлорохин быстро и хорошо всасывается, равномерно распределяется в организме, может кумулироваться за счет способности связываться с белками крови, нуклеиновыми кислотами и меланином. Основная масса препарата накапливается в печени, селезенке, в тканях, содержащих меланин, почках, легких, мышце сердца, где она в 200 - 500 раз выше, чем в плазме. Метаболизируется препарат в печени и выводится из организма в виде своих метаболитов, в основном, почками, и только 10% - c содержимым кишечника. Поэтому при ингибировании микросомальных ферментов печени инактивация препарата замедляется, и период полувыведения из крови удлиняется. Во время лечения хлорохином не рекомендуется назначать щелочное питье и щелочи, так как они ускоряют его выведение из организма. Кратковременное применение хлорохина внутрь обычно переносится без выраженных побочных явлений. При назначении больших доз препарата могут возникать кардиомиопатии и полная сердечная блокада. Крайне редко могут развиваться периферические невриты и нейромиопатии.

Последние характеризуются медленным началом, сначала слабеют мышцы проксимальных отделов нижних конечностей, а затем слабость медленно распространяется на все группы мышц. Возможны также диспепсические расстройства, проявления дерматита (красно-фиолетовые папулы, напоминающие красный лишай и располагающиеся на разгибатель-

478

ной поверхности конечностей), головокружения, головная боль, тошнота, рвота, шум в ушах, нарушение аккомодации. Если развивается глухота через несколько недель после назначения препарата, то, как правило, она носит необратимый характер. Детям на первый прием назначают хлорохин из расчета 10 мг/кг, затем через 6 ч - 5 мг/кг и далее по 5 мг/кг в течение последующих 2 дней.

Хинин - алкалоид, получаемый из коры различных видов хинного дерева. До настоящего времени механизм действия хинина остается неясен. Считается, что он связан с прямым влиянием на кровяные формы плазмодиев, с изменением свойств оболочки эритроцитов, что препятствует проникновению в них шизонтов, уменьшает синтез нуклеиновых кислот за счет интеркаляции с ДНК плазмодия. Хинин хорошо всасывается при приеме внутрь, причем абсорбция его преимущественно происходит в верхних отделах тонкого кишечника и бывает достаточно полной даже у больных диареей. Из-за выраженного раздражающего действия препарат нельзя вводить внутримышечно и подкожно. Пик концентрации в плазме после приема внутрь хинина создается в промежутке между первым и третьим часом. Период полувыведения препарата из организма составляет приблизительно 12 часов. Хинин в плазме крови связывается с белками на 70%. Препарат часто вызывает побочные эффекты. При длительном применении препарата у ряда пациентов развивается типичный для хинина синдром, получивший название цинхонизма (сочетание звона в ушах с головной болью, тошнотой и нарушениями зрения). Наиболее грозным осложнением является идиосинкразия. Хинин оказывает кардиотоксическое действие в виде аритмий, иногда развивается желудочковая тахикардия. У лиц с повышенной чувствительностью хинин может вызывать развитие тромбоцитопении и даже тромбоцитопенической пурпуры, гемолитическую анемию. При отравлении хинином развивается почечная недостаточность.

В лечении больных малярией можно использовать шизонтоциды более медленного действия, например, пириметамин (хлоридин). Этот препарат имеет и еще одно преимущество - он превращает гаметоциты Pl. falciparum в неинвазивные для комаров формы. Пириметамин является ингибитором дигидрофолатредуктазы - одного из жизненно важных ферментов малярийного паразита. В основном пириметамин применяют как профилактическое средство, так как он длительное время (до двух недель) сохраняется в организме. В связи с тем, что данный препарат выделяется с молоком матери, он в определенной степени может предупреждать заболевание малярией новорожденных. Для лечения острых проявлений малярии данный препарат назначают внутрь вместе с хлорохином, что обеспечивает быстрый купирующий эффект. Суточная доза пириметамина для взрослых составляет 0,03 г (в первые сутки дозу можно удваивать) в два, три приема. Длительность курса лечения составляет 3 дня. При приеме пириметамина

479

иногда наблюдаются диспептические явления, головная боль, головокружение, нарушения функции печени, боли в области сердца, мегалобластная анемия, лейкопения. Препарат обладает тератогенным действием.

Больным с тяжелым течением тропической малярии хлорохин или хинин следует вводить парентерально. Многие клиницисты считают, что при церебральных формах малярии хинин дает более быстрый терапевтический эффект, чем хлорохин. Тем не менее, хлорохин применять легче и, кроме того, этот препарат менее токсичен. При использовании хлорохина требуется более короткий курс лечения. Эти два препарата не следует применять одновременно, так как они обладают антагонизмом по отношению друг к другу. При парентеральном введении любого из препаратов могут наблюдаться проявления их токсичности. Наиболее безопасный способ введения - медленные внутривенные вливания, проводимые в течение 4 ч и повторяемые через каждые 12 ч. Доза хлорохина или дигидрохлорида хинина должна составлять на каждое вливание 5-10 мг на 1 кг массы тела, причем больного необходимо как можно раньше перевести на пероральный прием препарата. Хлорохин эффективен также при внутримышечном введении (5 мг/кг через каждые 12 ч), однако при этом иногда отмечаются нарушения ритма сердечных сокращений или наступает внезапная смерть.

При тяжелых формах заболеваний, вызванных предположительно хлорохинорезистентными штаммами Pl.falciparum, лечение следует начинать внутривенным введением дигидрохлорида хинина по вышеописанной схеме, а после улучшения состояния больного переходить на пероральный прием сульфата хинина.

У больных с очень легкими формами малярии нередко можно добиться полного выздоровления после приема одной дозы фансидара (взрослым назначают 3 таблетки препарата; каждая таблетка фансидара содержит 25 мг пириметамина и 500 мг сульфадоксина).

Радикальное лечение с целью предупреждения рецидивов

Примахин - единственный препарат, который используют для элиминации из организма больного вторичных шизонтов Pl. vivax и Pl. ovale. Курс лечения необходимо проводить в течение 2 недель (взрослым по 15 мг 1 раз в день, детям - 0,3 мг/кг 1 раз в день). Примахин при приеме внутрь хорошо и быстро всасывается в кишечнике. В организме он быстро метаболизируется. Максимальная концентрация его в плазме крови определяется в течение 1-2 часов, период полужизни составляет 3-6 часов. Примахин концентрируется в печени, в больших количествах содержится в легких, мозге, сердце и скелетных мышцах, из организма элиминируется с мочой в виде метаболитов. Препарат обладает относительной токсичностью - у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы может развиваться выраженный гемолиз, а иногда - и метгемоглобинемия. Неудачи при лечении наблюдаются примерно у 10% больных трехдневной малярией. Препарат следует использовать только для лечения больных, поки-

480

дающих эндемические районы. Примахин не следует применять в тех случаях, когда сохраняется вероятность реинвазии и больной намерен продолжать прием химиопрофилактических препаратов.

Химиопрофилактика малярии

Для этой цели используют несколько препаратов; их выбор определяется в некоторой степени самим больным и переносимостью того или иного лекарства. Приезжающие в эндемичный район должны начинать прием лекарственного средства в день приезда и продолжать его в течение 4 недель после отъезда из этого района. Такой длительный прием препарата гарантирует разрушение попадающих в кровь паразитов, если инвазирование произошло незадолго до отъезда больного. Хлорохин имеет горький вкус, из-за чего многие больные не хотят его принимать; для детей этот препарат выпускается в виде душистого сиропа. Не обладающий горьким вкусом пириметамин также выпускается в виде сиропа. Возможные схемы применения этих препаратов представлены в таблице 101.

Таблица 101 Дозировка препаратов, используемых для химиопрофиликтики ма-

лярии

1.Таблетка малоприма содержит 12,5 мг пириметамина и 100 мг дапсона.

2.Таблетка фансидара содержит 0,025 г пириметамина и 0,5 г сульфадоксина.

При возможности, следует назначать прогуанил или пириметамин. Однако, в настоящее время известно, что многие штаммы Pl.falciparum и Pl.vivax, циркулирующие на различных территориях (особенно в странах тропической Африки), обладают резистентностью к одному или обоим этим препаратам. Очаговая неравномерная резистентность Pl.falciparum к хлорохину выявлена во многих районах Азии, а также в Центральной и Южной Америке. Кроме того, резистентность Pl.falciparum установлена и в странах Восточной Африки. На территориях, где отмечается резистентность плазмодиев к хлорохину, целесообразно применять малоприм; кроме того, в ряде случаев может быть эффективным и прогуанил.