- •Молекулярные механизмы опухолевого роста
- •Министерство образования и науки российской федерации
- •Содержание
- •Введение
- •Раздел I. Опухоли. Определение понятия.
- •Раздел II. Механизмы генетического контроля клеточного цикла. Индукция клеточного цикла
- •Стадии клеточного цикла и точки его проверки
- •Регуляция клеточного цикла. Роль циклинов и циклин-зависимых киназ
- •Некоторые стимулирующие и ингибирующие пути влияния на пролиферацию клеток с помощью активации или инактивации фосфорилирования рRb
- •Позиционные сигналы и пролиферация клеток
- •Позиционные сигналы и пролиферация клеток
- •Позиционные сигналы и пролиферация клеток
- •Протоонкогены. Онкогены. Онкосупрессоры. Определение понятий
- •Раздел IV. Происхождение и механизмы активации онкогенов
- •Хромосомные транслокации и связанные с ними онкогены лимфомы беркитта
- •Некоторые онкогены и онкосупрессоры
- •Раздел V. Механизмы обеспечения стабильности клеточного генома Общие положения
- •Антиканцерогенные механизмы
- •Антимутационные механизмы
- •Антицеллюлярные механизмы
- •Ген p53 и его роль в обеспечении стабильности генома при повреждениях днк
- •Повреждения днк
- •Раздел VI.
- •Физические канцерогенные агенты
- •Химический канцерогенез
- •Химический канцерогенез Экзогенные химические канцерогенные вещества
- •Кругооборот 3,4-бенз(а)пирена в окружающей среде и роль в развитии опухолей (по а.И. Гнатышаку, 1975)
- •Вирусный канцерогенез Опухолеродные рнк-содержащие вирусы
- •Вирусный канцерогенез Опухолеродные днк-содержащие вирусы
- •Вирусный канцерогенез
- •Прерывание вирусной днк в локусе е2 при интеграции вирусного генома в геном клетки
- •Вирусный канцерогенез Опухолеродные днк-содержащие вирусы
- •Активация транскрипции клеточных протоонкогенов
- •Выделяют 3 стадии канцерогенеза: инициацию, промоцию и прогрессию.
- •Канцерогенез. Промоция
- •Канцерогенез. Опухолевая прогрессия Общие положения
- •Опухолевая прогрессия. Роль молекул адгезии
- •Инвазия и метастазирование. Роль ангиогенеза.
- •Метастатический каскад
- •Раздел VIII. Опухолевые антигены и онкофетальные белки
- •Раздел iх. Взаимоотношения опухоли и организма
- •Раздел х. Иммунные механизмы противоопухолевой защиты
- •Основные характеристики систем защиты организма против опухолей
- •Роль макрофагов в противоопухолевой защите
- •Естественные киллеры
- •Перфорин-зависимый апоптоз
- •Гранзимы
- •Каспазы
- •Ядерные мишени
- •Перфориновая пора
- •Эндонуклеазы
- •Фрагментация днк
- •Апоптоз
- •Цитотоксические т-лимфоциты
- •Раздел XI.
- •Антитела к опухолевому аг
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация антител с химиопрепаратом на мембране опухолевой клетки
- •Эндоцитоз Ig с химиопрепаратом
- •Антитела к альфа-фетопротеину
- •Химиопрепарат
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация антител с химиопрепаратом на мембране опухолевой клетки
- •Эндоцитоз Ig с химиопрепаратом
- •Рецепторы к фактору роста
- •Лиганд к фактору роста
- •Химиопрепарат
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация лиганда с химиопрепаратом на рецепторах фактора роста
- •Эндоцитоз лиганда с химиопрепаратом
- •Антитела к альфа-фетопротеину
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация антител с антисмысловым олигонуклеотидом на мембране
- •Эндоцитоз Ig с антисмысловым олигонуклеотидом
- •МРнк - смысловой нуклеотид для синтеза онкобелка
- •Присоединение к мРнк антисмыслового нуклеотида, делающее невозможной трансляцию
- •Мононуклеарная фракция периферической крови больного
- •Культура дендритных клеток (апк)
- •Опухолевый аг
- •Дендритные клетки, нагруженные опухолевым аг дендритных клеток (апк)
- •Дендритная клетка, презентирующая опухолевый аг в комплексе с mhc-1
- •Перфорин
- •Опухолевая клетка
- •Раздел хiii. Контрольные вопросы
- •Раздел XIV. Вопросы тестового контроля по теме: Молекулярные механизмы канцерогенеза
- •Эталоны ответов
- •Раздел XV. Список литературы учебники
- •Дополнительная литература
Хромосомные транслокации и связанные с ними онкогены лимфомы беркитта
Хромосомные транслокации в развитии лимфомы Беркитта
(V. Cumar, R. S. Cotran, S. L. Robbins, 1997)
На хромосоме 8, постоянно участвующей при всех типах транслокации при лимфоме Беркитта, картирован регуляторный онкоген myc, который является эквивалентом онкогена v-myc вируса миелоцитоматоза птиц (MYC). Пока этот онкоген (myc) располагается на 8 хромосоме, он репрессируется, т.е. представляет из себя "молчащий" онкоген.
В В-лимфоцитах активно работают гены иммуноглобулинов. Так, в хромосоме 2 располагается локус, кодирующий синтез легкой цепи каппа (); в хромосоме 22 - локус, кодирующий синтез легкой цепи лямбда (), а в хромосоме 14 - гены, кодирующие синтез тяжелых цепей. Т.о., генетические локусы, контролирующие синтез тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов, локализованы раздельно и даже в разных хромосомах.
При транслокации гена myc с 8 хромосомы на 2, или с 8 на 22 хромосому он располагается рядом с генетическими локусами, кодирующими синтез легких цепей. При перемещении гена myc с 8 хромосомы на 14, он транслоцируется к иммуноглобулиновому локусу тяжелых цепей. В последнем варианте транслокация (между 8 и 14 хромосомами) носит реципрокный (взаимный) характер.
В любом случае, после подобных транслокаций уровень экспрессии гена myc аффектируется соседними генами иммуноглобулинов, которые, в свою очередь, подпадают под контроль гена myc. Таким образом, нормальный клеточный контроль утрачивается.
Экспрессия гена myc обусловливает безудержный рост клетки (В-лимфоцита), попавшей под влияние онкогена (лимфома Беркитта). При этом, в зависимости от того, на какую из хромосом произошла транслокация myc, клетки лимфомы синтезируют моноклональные иммуноглобулины с определенной характеристикой: легкой ( или ) или тяжелой (, , , , ) цепи.
Некоторые онкогены и онкосупрессоры
(по Г.И. Абелеву, 1997)
|
Протоонкогены |
Онкогены |
Функция онкобелка |
|
Ген PDGF– ростового фактора тромбоцитов |
Sis – онкоген вируса саркомы обезьян |
Ростовой фактор, аналог ростового фактора тромбоцитов |
|
Ген EGF-R– рецептора эпидермального фактора роста |
ErbB – онкоген вируса эритробластоза птиц |
«обезглавленный» рецептор (невозможность объединения с лигандом) фактора роста, непрерывно посылающий сигналы к пролиферации |
|
c-Ras– ген белка, входящего в систему передачи сигнала в клетку |
Ras – онкоген вируса саркомы и многих опухолей животных и человека |
Суперактивация G-белков, постоянно передающих сигналы в клетку, стимулирующие ее пролиферацию |
|
c-SRC– ген тирозинкиназы, критического звена в передаче сигналов в клетку |
Src – онкоген вируса саркомы птиц и млекопитающих |
Аутофосфорилирование рецепторов и других внутриклеточных белков-субстратов, ведущее к пролиферации |
|
с-MYC– ген ядерного транскрипционного фактора |
Myc – онкоген вируса лейкоза птиц и многих опухолей человека и животных |
Ядерный фактор, активность которого ведет к непрерывному делению клетки. |
|
Антионкогены |
Трансформирующая форма |
Функция белка |
|
Rb |
Rb* мутация или утрата |
Ядерный белок, связывающий фактор транскрипции E2F и таким образом регулирует клеточный цикл. Мутации или утрата ведут к экспрессии онкогенов и клеточным делениям. Участвует в возникновении многих опухолей человека |
|
APC |
APC* мутация или инактивация |
Связывает и разрушает цитоплазматический β-катенин, регулирующий образование фактора транскрипции с-myc и циклина Д1. Мутации или инактивация ведут к наследственному аденоматозному полипозу толстой кишки. |
|
p53 |
p53* мутация или инактивация |
Ядерный белок. Индуктор апоптоза через стимуляцию экспрессии гена bax; индуктор гена-супрессора waf, обеспечивающего блокаду фосфорилирования рRb. Мутация или инактивация ведет к бессмертию клеток, сохранению мутаций в геноме и клеточной пролиферации. |