- •Молекулярные механизмы опухолевого роста
- •Министерство образования и науки российской федерации
- •Содержание
- •Введение
- •Раздел I. Опухоли. Определение понятия.
- •Раздел II. Механизмы генетического контроля клеточного цикла. Индукция клеточного цикла
- •Стадии клеточного цикла и точки его проверки
- •Регуляция клеточного цикла. Роль циклинов и циклин-зависимых киназ
- •Некоторые стимулирующие и ингибирующие пути влияния на пролиферацию клеток с помощью активации или инактивации фосфорилирования рRb
- •Позиционные сигналы и пролиферация клеток
- •Позиционные сигналы и пролиферация клеток
- •Позиционные сигналы и пролиферация клеток
- •Протоонкогены. Онкогены. Онкосупрессоры. Определение понятий
- •Раздел IV. Происхождение и механизмы активации онкогенов
- •Хромосомные транслокации и связанные с ними онкогены лимфомы беркитта
- •Некоторые онкогены и онкосупрессоры
- •Раздел V. Механизмы обеспечения стабильности клеточного генома Общие положения
- •Антиканцерогенные механизмы
- •Антимутационные механизмы
- •Антицеллюлярные механизмы
- •Ген p53 и его роль в обеспечении стабильности генома при повреждениях днк
- •Повреждения днк
- •Раздел VI.
- •Физические канцерогенные агенты
- •Химический канцерогенез
- •Химический канцерогенез Экзогенные химические канцерогенные вещества
- •Кругооборот 3,4-бенз(а)пирена в окружающей среде и роль в развитии опухолей (по а.И. Гнатышаку, 1975)
- •Вирусный канцерогенез Опухолеродные рнк-содержащие вирусы
- •Вирусный канцерогенез Опухолеродные днк-содержащие вирусы
- •Вирусный канцерогенез
- •Прерывание вирусной днк в локусе е2 при интеграции вирусного генома в геном клетки
- •Вирусный канцерогенез Опухолеродные днк-содержащие вирусы
- •Активация транскрипции клеточных протоонкогенов
- •Выделяют 3 стадии канцерогенеза: инициацию, промоцию и прогрессию.
- •Канцерогенез. Промоция
- •Канцерогенез. Опухолевая прогрессия Общие положения
- •Опухолевая прогрессия. Роль молекул адгезии
- •Инвазия и метастазирование. Роль ангиогенеза.
- •Метастатический каскад
- •Раздел VIII. Опухолевые антигены и онкофетальные белки
- •Раздел iх. Взаимоотношения опухоли и организма
- •Раздел х. Иммунные механизмы противоопухолевой защиты
- •Основные характеристики систем защиты организма против опухолей
- •Роль макрофагов в противоопухолевой защите
- •Естественные киллеры
- •Перфорин-зависимый апоптоз
- •Гранзимы
- •Каспазы
- •Ядерные мишени
- •Перфориновая пора
- •Эндонуклеазы
- •Фрагментация днк
- •Апоптоз
- •Цитотоксические т-лимфоциты
- •Раздел XI.
- •Антитела к опухолевому аг
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация антител с химиопрепаратом на мембране опухолевой клетки
- •Эндоцитоз Ig с химиопрепаратом
- •Антитела к альфа-фетопротеину
- •Химиопрепарат
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация антител с химиопрепаратом на мембране опухолевой клетки
- •Эндоцитоз Ig с химиопрепаратом
- •Рецепторы к фактору роста
- •Лиганд к фактору роста
- •Химиопрепарат
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация лиганда с химиопрепаратом на рецепторах фактора роста
- •Эндоцитоз лиганда с химиопрепаратом
- •Антитела к альфа-фетопротеину
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация антител с антисмысловым олигонуклеотидом на мембране
- •Эндоцитоз Ig с антисмысловым олигонуклеотидом
- •МРнк - смысловой нуклеотид для синтеза онкобелка
- •Присоединение к мРнк антисмыслового нуклеотида, делающее невозможной трансляцию
- •Мононуклеарная фракция периферической крови больного
- •Культура дендритных клеток (апк)
- •Опухолевый аг
- •Дендритные клетки, нагруженные опухолевым аг дендритных клеток (апк)
- •Дендритная клетка, презентирующая опухолевый аг в комплексе с mhc-1
- •Перфорин
- •Опухолевая клетка
- •Раздел хiii. Контрольные вопросы
- •Раздел XIV. Вопросы тестового контроля по теме: Молекулярные механизмы канцерогенеза
- •Эталоны ответов
- •Раздел XV. Список литературы учебники
- •Дополнительная литература
Вирусный канцерогенез Опухолеродные рнк-содержащие вирусы
Онкорна (RNA) вирусы. Все они являются членами общей группы ретровирусов, содержат в качестве генетического материала одноцепочечную РНК и РНК - зависимую ДНК - полимеразу (обратную транскриптазу, ревертазу).
Обратная транскриптаза необходима для встраивания (интеграции) вирусного генома в виде ДНК - провируса в геном клетки хозяина, что обеспечивает опухолевую трансформацию. Она не требуется для поддержания опухолевого роста.
ДНК - провирус – двунитевая ДНК, синтезированная при участии обратной транскриптазы (и других вирусных ферментов) в клеточном ядре на матрице РНК - вируса.
Ретровирусы индуцируют опухоли и трансформируют клетки с помощью трех различных механизмов.
Большинство ретровирусов индуцируют онкогенез через действие онкогенов. Эти вирусы могут быть четко разделены на две группы. А. Ретровирусы, несущие онкоген в составе генома, которые могут быть охарактеризованы как трансдуцирующие ретровирусы. В. Ретровирусы, не содержащие онкогены, но индуцирующие трансформацию путем интеграции в соседстве с клеточным онкогеном и последующей его активации. Такие вирусы можно охарактеризовать как цис-действующие, а саму активацию как цис-активацию (инсерционная, вставочная активация).
Практически все трансдуцирующие ретровирусы утратили часть вирусосодержащей информации в обмен на клеточные последовательности. Поэтому они дефектны по способности синтезировать потомство, а для их репродукции необходим родственный вирус-помощник, который при совместной инфекции обеспечивает синтез необходимых компонентов вирусной частицы (белков оболочки вириона). Такие вирусы являются эффективным канцерогеном, способным трансформировать клетки в культуре и вызывать опухоли с коротким латентным периодом (несколько дней).
Все цис-активирующие ретровирусы не содержат онкогенов, но содержат полный набор вирусных генов и способны к эффективной репликации. Они могут индуцировать опухоли (in vivo), но со значительным латентным периодом (недели, месяцы). Не способны индуцировать онкогенную трансформацию клеток in vitro. Эти вирусы не используют собственную генетическую информацию в процессе онкогенеза (в отличие от трансдуцирующих вирусов), а обеспечивают последний за счет активации клеточных генов (онкогенов), контролирующих пролиферацию клетки. К этой группе относятся вирусы ALV (лимфолейкоза птиц), ММТV (вирус опухолей молочных желез) и др.
Общий принцип взаимодействия РНК - содержащих вирусов с клетками
(Ф.Л. Киселев, 2004)
С. Третья группа вирусов, реализующих пока еще гипотетический механизм ретровирусного канцерогенеза, имеет вирусные последовательности, которые используются не только для репликации вирусов, но и непосредственно вовлечены в канцерогенез. Эти последовательности кодируют неструктурные (т.е. не входящие в состав вирусной частицы) регуляторные белки. Данные белки могут активировать как собственные энхансерные и промоторные последовательности внутри регуляторной области вирусного генома (LTR), так и регуляторные последовательности, контролирующие активность клеточных генов, регулирующих пролиферацию. Тем самым обеспечивается возможность бесконечного деления клеток и формирования опухоли. Этот феномен получил название трансактивации.
Трансактивация присуща не только РНК, но и ДНК-содержащим опухолеродным вирусам. Ярким примером является РНК-содержащий вирус Т-клеточного лейкоза человека (HТLV) и ДНК-содержащий вирус гепатита В (HBV).
ПАТОГЕНЕЗ Т-КЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ, ИНДУЦИРОВАННОЙ HTLV-1
Механизм индукции Т-клеточной лимфомы вирусом НТLV-1
(по V. Cumar, R. S. Cotran, S.L. Robbins, 1997)
HTLV-1 не содержит v-onc и не способен к интеграции с протоонкогеном. Предполагается, что его трансформирующая активность связана с участком генома – tax. Продукт этого гена – белок tax активирует транскрипцию клеточных онкогенов (c -fos, c – sis), генов, кодирующих ИЛ - 2, рецепторы к ИЛ - 2, а также гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор – GM - CSF.
Поскольку HTLV-1 экспрессируют ИЛ-2 и рецепторы к нему вне зависимости от субклоновой принадлежности Т-клеток, последние постоянно стимулируются к пролиферации аутокринным и паракринным путем. Происходит пролиферация всех клонов Т-лимфоцитов, т.н. поликлональная пролиферация.
Одновременно под влиянием вируса HTLV-1 в Т-лимфоцитах происходит активация генов, контролирующих продукцию гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). Под действием последнего усиливается наработка клеток моноцитарно-макрофагального ряда и их активация.
Активированные таким путем макрофаги продуцируют ИЛ-1, который оказывает дополнительное костимулирующее влияние на пролиферацию Т-лимфоцитов.
Активно пролиферирующие Т-клетки характеризуются нестабильностью генома, определяющей высокий риск появления дополнительных мутаций.
В случае, если такая мутация имеет место, а мутировавшая клетка не элиминируется, продолжая активно пролиферировать, происходит образование ее многочисленных потомков с измененным геномом, т.е. моноклона Т-клеточной лейкемии.
Таким образом, моноклональная Т-клеточная лейкемия/лимфома есть результат пролиферации одной единственной Т-клетки, подвергшейся дополнительной мутации.