Раздел II. Механизмы генетического контроля клеточного цикла. Индукция клеточного цикла

Основные этапы передачи сигнала для роста от мембраны до клеточного ядра

(Г.П. Георгиев, 1999)

• Клетки организма находятся в одном из трех возможных состояний: в цикле, в стадии покоя с сохранением возможности вернуться в цикл и в стадии терминальной дифференцировки, при которой способность делиться полностью утрачена (нейроны головного мозга, сегментоядерные нейтрофилы).

• В норме стимуляция клеточного роста (вхождение клетки в цикл) инициируется факторами роста, которые воспринимаются с помощью соответствующих рецепторов.

• Последующая трансдукция сигнала от активированного рецептора до клеточного ядра осуществляется с участием многих других белков - передатчиков сигнала. Это своего рода клеточное "реле". Такая передача часто идет путем фосфорилирования одним белком второго, вторым - третьего и т.д.

• Цепи передачи сигналов заканчиваются в клеточном ядре. Там происходит активация так называемых факторов транскрипции, т.е. белков, связывающихся с регуляторными участками определенных генов ДНК и активирующих транскрипцию данных генов. Иными словами, под действием факторов транскрипции на соответствующих генах происходит синтез матричных РНК, а на матрице последних - белков. Это те белки, которые нужны для роста и размножения клеток.

Стадии клеточного цикла и точки его проверки

Точки проверки клеточного цикла

(Г.П. Георгиев, 1999)

• Наиболее заметными периодами цикла являются митоз (М) и синтез ДНК (фаза S), между которыми выделяются два промежуточных периода (gap) - G₁ и G₂. На протяжении фазы G₁ существует ответственный момент: так называемая точка рестрикции (R), когда решается, войдет ли клетка в следующий цикл деления или предпочтет стадию покоя G₀, в которой она может находиться неопределенно долго.

• Вхождение клетки в цикл - процесс вероятностный, определяемый сочетанием ряда внешних и внутренних условий. Однако, после того, как выбор сделан, следующие этапы прохождения по циклу совершаются автоматически. И хотя клетка может быть блокирована на той или иной стадии деления, обычно это является следствием каких-то особых обстоятельств.

• Критически важными в цикле являются моменты вхождения клетки в фазу синтеза ДНК (граница фаз G₁/S) и в митоз (граница фаз G₂/М), где действуют своеобразные контрольно-пропускные пункты "checkpoints", которые проверяют целостность ДНК (готовность к ее репликации) в первом случае и завершенность репликации - во втором.

Регуляция клеточного цикла. Роль циклинов и циклин-зависимых киназ

Взаимодействие фактора транскрипции E2F, белка Rb и циклин-зависимых киназ в регуляции клеточного цикла

(по V. Cumar, R.S. Cotran, S. L. Robbins, 1997)

• Для перехода клетки в S-фазу клеточного цикла требуется взаимодействие фактора транскрипции E2F с регуляторными участками генов (гены S-фазы).

• В покоящейся клетке E2F находится в комплексе (связанном состоянии) с протеином Rb (ретинобластомы) и не может осуществить эту функцию. Для этого E2F необходимо высвободить из данного комплекса, для чего требуется фосфорилирование рRb . Такое фосфорилирование обеспечивается циклин-зависимыми киназами (сdk).

• Конститутивно экспрессируясь в неактивном состоянии, cdk в последующем активируются при взаимодействии с циклинами, в частности с циклином D, который синтезируется в начале фазы G₁.

• Активные сdk фосфорилируют рRb, который утрачивает связь с E2F, что обеспечивает клетке возможность перехода в S-фазу.

• После вступления клетки в S-фазу циклин D разрушается, а сdk возвращаются в неактивное состояние.