- •Молекулярные механизмы опухолевого роста
- •Министерство образования и науки российской федерации
- •Содержание
- •Введение
- •Раздел I. Опухоли. Определение понятия.
- •Раздел II. Механизмы генетического контроля клеточного цикла. Индукция клеточного цикла
- •Стадии клеточного цикла и точки его проверки
- •Регуляция клеточного цикла. Роль циклинов и циклин-зависимых киназ
- •Некоторые стимулирующие и ингибирующие пути влияния на пролиферацию клеток с помощью активации или инактивации фосфорилирования рRb
- •Позиционные сигналы и пролиферация клеток
- •Позиционные сигналы и пролиферация клеток
- •Позиционные сигналы и пролиферация клеток
- •Протоонкогены. Онкогены. Онкосупрессоры. Определение понятий
- •Раздел IV. Происхождение и механизмы активации онкогенов
- •Хромосомные транслокации и связанные с ними онкогены лимфомы беркитта
- •Некоторые онкогены и онкосупрессоры
- •Раздел V. Механизмы обеспечения стабильности клеточного генома Общие положения
- •Антиканцерогенные механизмы
- •Антимутационные механизмы
- •Антицеллюлярные механизмы
- •Ген p53 и его роль в обеспечении стабильности генома при повреждениях днк
- •Повреждения днк
- •Раздел VI.
- •Физические канцерогенные агенты
- •Химический канцерогенез
- •Химический канцерогенез Экзогенные химические канцерогенные вещества
- •Кругооборот 3,4-бенз(а)пирена в окружающей среде и роль в развитии опухолей (по а.И. Гнатышаку, 1975)
- •Вирусный канцерогенез Опухолеродные рнк-содержащие вирусы
- •Вирусный канцерогенез Опухолеродные днк-содержащие вирусы
- •Вирусный канцерогенез
- •Прерывание вирусной днк в локусе е2 при интеграции вирусного генома в геном клетки
- •Вирусный канцерогенез Опухолеродные днк-содержащие вирусы
- •Активация транскрипции клеточных протоонкогенов
- •Выделяют 3 стадии канцерогенеза: инициацию, промоцию и прогрессию.
- •Канцерогенез. Промоция
- •Канцерогенез. Опухолевая прогрессия Общие положения
- •Опухолевая прогрессия. Роль молекул адгезии
- •Инвазия и метастазирование. Роль ангиогенеза.
- •Метастатический каскад
- •Раздел VIII. Опухолевые антигены и онкофетальные белки
- •Раздел iх. Взаимоотношения опухоли и организма
- •Раздел х. Иммунные механизмы противоопухолевой защиты
- •Основные характеристики систем защиты организма против опухолей
- •Роль макрофагов в противоопухолевой защите
- •Естественные киллеры
- •Перфорин-зависимый апоптоз
- •Гранзимы
- •Каспазы
- •Ядерные мишени
- •Перфориновая пора
- •Эндонуклеазы
- •Фрагментация днк
- •Апоптоз
- •Цитотоксические т-лимфоциты
- •Раздел XI.
- •Антитела к опухолевому аг
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация антител с химиопрепаратом на мембране опухолевой клетки
- •Эндоцитоз Ig с химиопрепаратом
- •Антитела к альфа-фетопротеину
- •Химиопрепарат
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация антител с химиопрепаратом на мембране опухолевой клетки
- •Эндоцитоз Ig с химиопрепаратом
- •Рецепторы к фактору роста
- •Лиганд к фактору роста
- •Химиопрепарат
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация лиганда с химиопрепаратом на рецепторах фактора роста
- •Эндоцитоз лиганда с химиопрепаратом
- •Антитела к альфа-фетопротеину
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация антител с антисмысловым олигонуклеотидом на мембране
- •Эндоцитоз Ig с антисмысловым олигонуклеотидом
- •МРнк - смысловой нуклеотид для синтеза онкобелка
- •Присоединение к мРнк антисмыслового нуклеотида, делающее невозможной трансляцию
- •Мононуклеарная фракция периферической крови больного
- •Культура дендритных клеток (апк)
- •Опухолевый аг
- •Дендритные клетки, нагруженные опухолевым аг дендритных клеток (апк)
- •Дендритная клетка, презентирующая опухолевый аг в комплексе с mhc-1
- •Перфорин
- •Опухолевая клетка
- •Раздел хiii. Контрольные вопросы
- •Раздел XIV. Вопросы тестового контроля по теме: Молекулярные механизмы канцерогенеза
- •Эталоны ответов
- •Раздел XV. Список литературы учебники
- •Дополнительная литература
Протоонкогены. Онкогены. Онкосупрессоры. Определение понятий
(продолжение)
Протоонкогены, в том числе гомологичные вирусным онкогенам, могут активироваться и без участия вирусов в результате процессов хромосомных транслокаций, амплификаций, мутаций.
В нормальных клетках присутствуют белковые факторы негативной регуляции клеточного деления. Кодирующие их гены носят название генов-супрессоров (Rb, р53, АРС и др.). Реализация эффектов онкогенов находится в прямой зависимости от супрессии механизмов негативной регуляции клеточного деления.
Таким образом, полная трасформация клетки является многоступенчатым процессом для достижения которого необходимо несколько генетических событий: активации онкогенов и инактивации генов, осуществляющих супрессорную функцию. При этом разные онкобелки действуют по общим биохимическим путям, в связи с чем разные онкогены могут дополнять эффекты друг друга, но один и тот же онкоген способен вызвать разные эффекты в клетках различного гистогенеза.
Непрерывность роста трансформированных клеток поддерживается их нечувствительностью к апоптозу вследствие угнетения продукции проапоптотических факторов и усиления продукции антиапоптотических факторов:
Хронический
лимфолейкоз
Рак простаты
Нейробластомы
Мелкоклеточный
рак легких
Рак молочной
железы
Во
всех случаях повышенная экспрессия
Bcl 2
вследствие усиления транскрипционной
активности регуляторных генов
Раздел IV. Происхождение и механизмы активации онкогенов
(Г.И. Абелев, 1997)
I - вирусный онкоген: часть вирусного генома, интегрированного в хромосому хозяина (провирус). Онкогены ретровирусов: src, myc, ras, erb;
II - активация клеточного онкогена встроенным провирусом (онкоген Int-1 при раке молочных желез мышей);
III - хромосомные транслокации - разрыв и воссоединение фрагментов разных хромосом в единую новую хромосому могут привести к активации онкогена или образованию нового онкогена. В первом случае молчащий регуляторный ген попадает под контроль работающего клеточного гена и сам активируется (ген myc при лимфоме Бeркитта); во втором случае в месте разрыва - воссоединения образуется новый химерный ген, ведущий к синтезу химерного белка (белок bcr-abl при хроническом миелолейкозе);
IV - амплификация (увеличение числа копий протоонкогена), ведущая к опухолевой трансформации (амплификация гена myc при опухолях нервной системы);
V - мутация протоонкогена - синтез мутантного онкобелка (с-ras, при спонтанных и канцерогенных опухолях);
VI - инактивация или утрата гена-супрессора опухолевого роста, ведущая к активации онкогена): ген Rb при ретинобластоме человека; ген р53 при разных опухолях человека).
ХРОМОСОМНЫЕ ТРАНСЛОКАЦИИ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ ОНКОГЕНЫ ХРОНИЧЕСКОЙ МИЕЛОИДНОЙ ЛЕЙКЕМИИ
Хромосомные транслокации в развитии хронического миелолейкоза
(V. Cumar, R.S. Cotran, S.L. Robbins, 1997)
На хромосоме 9 у человека картирован онкоген abl, являющийся эквивалентом онкогена вирусной лейкемии мышей Абельсона (v-abl). Он участвует в регуляции клеточного цикла и апоптоза.
На хромосоме 22 располагается генетический локус bcr, кодирующий белок-рецептор bcr, воспринимающий внешние сигналы к развитию апоптоза.
При реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22, онкоген abl встраивается в хромосому 22 в участке разрыва локуса bcr. В результате формируется аномальная т.н. филадельфийская хромосома с укороченным длинным плечом (Ph+), а из гена abl и локуса bcr образуется гибридный ген abl/bcr.
Данный ген экспрессируется и кодирует синтез белка р-210, обладающего тирозинкиназной активностью. Поскольку тирозинкиназы - важная составляющая в передаче сигналов, в том числе ростовых факторов, синтез белка р-210 приводит к безудержной пролиферации клеток (апоптоз при этом подавляется) и к развитию хронического миелоидного лейкоза.
Присутствие Ph+ не только в трансформированных клетках, но также во всех клетках миелоидного ростка кроветворения, включая гранулоцитарный, мегакариоцитарный и эритроидный ростки, служит неоспоримым доказательством происхождения хронического миелоидного лейкоза из одного патологического клона, родоначальницей которого является плюрипотентная стволовая клетка предшественница миелопоэза (КоЕ-ГЭММ).
Несмотря на то, что химерный ген abl /bcr присутствует во всех ростках костного мозга, безудержный рост в развернутую стадию хронического миелоидного лейкоза касается, как правило, одного гранулоцитарного ростка. Реже имеет место повышенная выработка мегакариоцитов.