- •Молекулярные механизмы опухолевого роста
- •Министерство образования и науки российской федерации
- •Содержание
- •Введение
- •Раздел I. Опухоли. Определение понятия.
- •Раздел II. Механизмы генетического контроля клеточного цикла. Индукция клеточного цикла
- •Стадии клеточного цикла и точки его проверки
- •Регуляция клеточного цикла. Роль циклинов и циклин-зависимых киназ
- •Некоторые стимулирующие и ингибирующие пути влияния на пролиферацию клеток с помощью активации или инактивации фосфорилирования рRb
- •Позиционные сигналы и пролиферация клеток
- •Позиционные сигналы и пролиферация клеток
- •Позиционные сигналы и пролиферация клеток
- •Протоонкогены. Онкогены. Онкосупрессоры. Определение понятий
- •Раздел IV. Происхождение и механизмы активации онкогенов
- •Хромосомные транслокации и связанные с ними онкогены лимфомы беркитта
- •Некоторые онкогены и онкосупрессоры
- •Раздел V. Механизмы обеспечения стабильности клеточного генома Общие положения
- •Антиканцерогенные механизмы
- •Антимутационные механизмы
- •Антицеллюлярные механизмы
- •Ген p53 и его роль в обеспечении стабильности генома при повреждениях днк
- •Повреждения днк
- •Раздел VI.
- •Физические канцерогенные агенты
- •Химический канцерогенез
- •Химический канцерогенез Экзогенные химические канцерогенные вещества
- •Кругооборот 3,4-бенз(а)пирена в окружающей среде и роль в развитии опухолей (по а.И. Гнатышаку, 1975)
- •Вирусный канцерогенез Опухолеродные рнк-содержащие вирусы
- •Вирусный канцерогенез Опухолеродные днк-содержащие вирусы
- •Вирусный канцерогенез
- •Прерывание вирусной днк в локусе е2 при интеграции вирусного генома в геном клетки
- •Вирусный канцерогенез Опухолеродные днк-содержащие вирусы
- •Активация транскрипции клеточных протоонкогенов
- •Выделяют 3 стадии канцерогенеза: инициацию, промоцию и прогрессию.
- •Канцерогенез. Промоция
- •Канцерогенез. Опухолевая прогрессия Общие положения
- •Опухолевая прогрессия. Роль молекул адгезии
- •Инвазия и метастазирование. Роль ангиогенеза.
- •Метастатический каскад
- •Раздел VIII. Опухолевые антигены и онкофетальные белки
- •Раздел iх. Взаимоотношения опухоли и организма
- •Раздел х. Иммунные механизмы противоопухолевой защиты
- •Основные характеристики систем защиты организма против опухолей
- •Роль макрофагов в противоопухолевой защите
- •Естественные киллеры
- •Перфорин-зависимый апоптоз
- •Гранзимы
- •Каспазы
- •Ядерные мишени
- •Перфориновая пора
- •Эндонуклеазы
- •Фрагментация днк
- •Апоптоз
- •Цитотоксические т-лимфоциты
- •Раздел XI.
- •Антитела к опухолевому аг
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация антител с химиопрепаратом на мембране опухолевой клетки
- •Эндоцитоз Ig с химиопрепаратом
- •Антитела к альфа-фетопротеину
- •Химиопрепарат
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация антител с химиопрепаратом на мембране опухолевой клетки
- •Эндоцитоз Ig с химиопрепаратом
- •Рецепторы к фактору роста
- •Лиганд к фактору роста
- •Химиопрепарат
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация лиганда с химиопрепаратом на рецепторах фактора роста
- •Эндоцитоз лиганда с химиопрепаратом
- •Антитела к альфа-фетопротеину
- •Трансформированная клетка
- •Фиксация антител с антисмысловым олигонуклеотидом на мембране
- •Эндоцитоз Ig с антисмысловым олигонуклеотидом
- •МРнк - смысловой нуклеотид для синтеза онкобелка
- •Присоединение к мРнк антисмыслового нуклеотида, делающее невозможной трансляцию
- •Мононуклеарная фракция периферической крови больного
- •Культура дендритных клеток (апк)
- •Опухолевый аг
- •Дендритные клетки, нагруженные опухолевым аг дендритных клеток (апк)
- •Дендритная клетка, презентирующая опухолевый аг в комплексе с mhc-1
- •Перфорин
- •Опухолевая клетка
- •Раздел хiii. Контрольные вопросы
- •Раздел XIV. Вопросы тестового контроля по теме: Молекулярные механизмы канцерогенеза
- •Эталоны ответов
- •Раздел XV. Список литературы учебники
- •Дополнительная литература
ИНИЦИАЦИЯ
Активация PKC
(стимуляция
пролиферации и повышение устойчивости) ПРОМОЦИЯАктивация транскрипции клеточных протоонкогенов
ГЕПАТОКАРЦИНОМА
Раздел VII.
СТАДИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА. ИНИЦИАЦИЯ
а - нормальные эпителиальные клетки ; б - появление (инициация) одной клетки; в, г, д - развитие (промоция) атипической пролиферации; е - приобретение злокачественных свойств (Ca in situ); ж - прорыв (инвазия) базальной мембраны, способность к прогрессии и метастазированию. (По В.Г. Черенкову, 1999)
Канцерогенез – стадийный многоступенчатый процесс, основу которого составляют нелетальные повреждения генома клеток (мутации), накопление этих мутаций и их проявления на уровне приобретения какого-либо фенотипа. У злокачественных опухолей этот фенотип включает в себя: избыточный рост, инвазию, способность к метастазированию.
Генетическая концепция канцерогенеза подразумевает, что популяция опухолевых клеток – результат размножения, идущего от одной клетки – родоначальницы клона, претерпевающего опухолевую трансформацию.
Основными мишенями генетического воздействия при опухолевой трансформации являются 3 класса регуляторных генов: протоонкогены, антионкогены и гены, контролирующие апоптоз. Мутантные аллели протонкогенов расцениваются как доминантные: они трансформируют клетки, несмотря на наличие их нормальных копий. В противоположность этому мутантные аллели генов-онкосупрессоров являются рецессивными и проявляются только в гомозиготном состоянии. Гены, контролирующие апоптоз, могут выступать и как анти-онкогены и как протоонкогены.
Выделяют 3 стадии канцерогенеза: инициацию, промоцию и прогрессию.
Инициация – начальная опухолевая трансформация генома клеток под действием канцерогена. Стойкое, необратимое изменение ДНК (мутация), которое имеет генетическую память. Инициация – начало канцерогенеза даже при однократном воздействии инициатора. Инициированная клетка становится потенциально способной к неограниченному делению, но требует для проявления этой способности ряда дополнительных условий для продвижения и поддержания опухолевого процесса. Эти условия обеспечиваются в стадию промоции. Инициирующими факторами являются различные канцерогены, вызывающие повреждение ДНК.
Переход из стадии инициации в стадию промоции происходит в результате воздействия экзо- и эндогенных факторов, которые могут как способствовать, так и препятствовать этому процессу.
Канцерогенез. Промоция
Промоция – стадия реализация опухолевого фенотипа обусловлена влиянием различных факторов – промоторов, не обладающих способностью вызывать повреждения ДНК, не являющихся канцерогенами. Действие промоторов на инициированные клетки стимулирует их деление, обеспечивая наработку «критической массы» опухолевых клеток, повышающей их устойчивость и автономность роста. Ряд промоторов - форболовые эфиры (TPA) и их производные - агонисты протеинкиназы С (ПКС). При участии РКС осуществляется мобилизация многих внутриклеточных систем, позволяющих клетке избежать апоптоз и гибель от апоптоза и различных неблагоприятных воздействий.
В отличие от инициаторов действие промоторов не затрагивает ДНК и поэтому обратимо. Для них существует пороговый уровень действия, поэтому субпороговые или раздельные дозы с большими паузами между ними не дают завершающего канцерогенного эффекта.
Патогенез злокачественных новообразований (М.А. Пальцев, Н.М. Аничков, 2001)
Канцерогенез с раздельным участием инициаторов и промоторов реализуется при действии неполных канцерогенов, канцерогенов в низких дозах (ДМБА) или некоторых онкогенных вирусов (Эпштейн-Барра).
Полные канцерогены (нитрозамины), ионизирующее излучение сами обладают как нициирующим, так и промоцирующим действием.