Позиционные сигналы и пролиферация клеток

(продолжение)

• Механизм этих сдвигов инициируется транслокацией нефосфорилированного β-катенина в ядро, где он взаимодействует с ядерным фактором транскрипции TCF/LEF-1. Образующийся комплекс β-катенин - TCF воздействует на промоторный участок гена циклина D₁, что приводит к экспрессии его транскрипции и, как следствие этого, - к пролиферации клеток. Одновременно LEF-1 воздействует на ген кадгерина Е, который является для него мишенью. Под влиянием LEF-1 происходит супрессия данного гена, в результате чего снижается синтез катгерина Е и ослабляется межклеточная адгезия. Соответственно, уменьшается эффект "контактного торможения", что способствует клеточной пролиферации, повышению инвазивности и эмиграции клеток.

• Уменьшение экспрессии кадгерина Е сопровождается снижением экспрессии и интегринов. В результате ослабляется взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом, что также увеличивает клеточную подвижность.

• Таким образом, Е-кадгерин-катениновый комплекс, участвующий в формировании межклеточных контактов функционирует и как супрессор опухоли, а экспрессирующие его гены могут рассматриваться как гены - супрессоры. Ослабление экспрессии этого комплекса или его несостоятельность, обусловленная мутациями в гене кадгерина Е (наблюдаемые в половине случаев рака желудка и при раке яичников у человека), а также мутациями и делециями в генах, кодирующих α и β-катенины служит позиционным сигналом к клеточной пролиферации и важнейшим условием перехода опухоли к инвазивному фенотипу. С этими представлениями связано определение экспрессии Е-кадгерина у онкологических больных в целях прогнозирования рецидивов, а восстановление нормальных адгезивных функций кадгерин-катенинового комплекса является задачей антиинвазивной терапии опухолей.

• Позиционный сигнал к пролиферации клеток может исходить и от других молекул адгезии - интегринов, обеспечивающих контакт "клетка-матрикс". С подмембранным доменом этих молекул (интегрины 1 и 3) связана интегринассоциированная киназа - ILK. Это серин-треониновая киназа, непосредственно взаимодействует с GSK-3, фосфорилирует ее и ингибирует тем самым ее активность. Таким образом, активация ILK блокирует перевод β-катенина в фосфорилированную форму, что определяет возможность его ядерной транслокации.

• Блокада GSK-3, стимулирующая клеточную пролиферацию, может осуществляться при участии Wnt-сигнального пути, который играет чрезвычайно важную роль в эмбриогенезе, в частности, в эмбриональной индукции, в формировании полярности эмбриональных клеток и в определении их дальнейшей судьбы. Этот путь, начинающийся со взаимодействия Wnt со своим рецептором Frizzied c помощью белков Dishevellid и аксина также замыкается на GSK-3, ингибирует ее активность, способствуя проникновению нефосфорилированного β-катенина в ядро.

Позиционные сигналы и пролиферация клеток

(по Ю.А. Ровенскому, 1998; Е.Д. Свердлову, 2001)

Внеклеточный матрикс

Cа²⁺

Cа²⁺

α

β

Frizzied

Cа²⁺

Cа²⁺

Кадгерин

Интегрин

САРКОЛЕММА

Dichevelled

Аксин

Gsk-3

Р

Р

P

Деградация

Актин

Ядерная мембрана

Транслокация

Ген циклина D1

Экспрессия транскрипции циклина D1

Ген кадгерина Е

Супрессия транскрипции кадгерина Е

Пролиферация клетки

Снижение

синтеза

кадгерина Е

Ослабление межклеточной

адгезии

Ослабление контактного торможения

Инвазивность и эмиграция

клеток

Снижение экспрессии кадгерина Е на клеточ-ной поверхности

Снижение экспрессии интегринов

Ослабление взаимодей-ствия клеток с внекле-точным матриксом

Увеличение клеточной подвижности

Раздел III.

ПРОТООНКОГЕНЫ. ОНКОГЕНЫ. ОНКОСУПРЕССОРЫ.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЙ

(по Б.П. Копнину, 2000; А.В. Лихтенштейну, В.С. Шапоту, 2001)

• Онкогены - гены (последовательности нуклеиновых кислот), обусловливающие неконтролируемый опухолевый рост клеток (in vivo) и их трансформацию в культуре (in vitro). Выделяют вирусные (v-onc) и клеточные (c-onc) онкогены.

• Вирусные онкогены - трансформирующие гены в составе высокоонкогенных РНК и ДНК-содержащих вирусов.

• Онкогены ДНК-содержащих опухолеродных вирусов вирусспецифичны и клеточных аналогов не имеют.

• Онкогены РНК-содержащих опухолеродных вирусов (ретровирусов) - исходно не вирусного происхождения и не нужны для размножения вирусов. Они происходят из протоонкогенов, захваченных вирусом из генома позвоночных во время инфекционного цикла.

• Протоонкогены - клеточные гомологи вирусных (ретровирусы) онкогенов в геноме позвоночных. Это - нормальные гены, контролирующие синтез факторов роста, белков-рецепторов, белков-трансдукторов митогенного сигнала, факторов транскрипции, а через них - процессы клеточной пролиферации, дифференцировки и морфогенеза. Протоонкогены - элементы позитивной регуляции клеточного деления. Они являются его акселераторами.

• Не все протоонкогены, обнаруженные в геноме человека, имеют вирусные аналоги.

• В нормальной клетке протоонкогены характеризуются адекватным функционированием в соответствии с поступающими сигналами, определяющими потребность клетки в контролируемых ими белках. Если протоонкогены переходят в перманентно активное состояние вне зависимости от поступающих сигналов, они вызывают неконтролируемый рост и трансформацию клетки. В этом случае их называют клеточными онкогенами (с-onc).

• Активированные с-onc независимы от клеточного генома. Они инициируют и поддерживают размножение трансформированных клеток, активируя сигнальные механизмы митотического цикла.

• Структура онкогенов ретровирусов отличается от структуры протоонкогенов. Большинство из этих структурных изменений обусловливает возможность v-onc встраиваться в хромосомы хозяина и индуцировать активацию клеточных протоонкогенов, превращая их в c-onc.