Канцерогенез. Опухолевая прогрессия Общие положения

Опухолевая прогрессия, гетерогенность опухоли

(по V. Cumar, R. S. Cotran, S.L. Robbins, 1997)

• «Опухолевая прогрессия» (Л.Фулдс, 1969) - генетически закрепленные, наследуемые опухолевой клеткой и необратимые изменения одного или нескольких ее свойств.

• Основа опухолевой прогрессии – нестабильность генома, обусловленная множественными мутациями.

• Изменения различных свойств клеток бластомы происходят независимо друг от друга, поскольку мутации каждого гена автономны (правило независимости опухолевой прогрессии).

• Фенотипически опухолевая прогрессия проявляется изменением биохимических, морфологических, электрофизиологических, антигенных и функциональных признаков опухоли.

• Сроки изменений свойств разных клеток бластомы сильно варьируют. В связи с этим признаки их появляются и изменяются без какой либо закономерной хронологии.

• При опухолевой прогрессии создаются субклоны клеток с самой различной комбинацией признаков. При этом разные субклоны клеток одного и того же новообразования могут существенно отличаться друг от друга.

• Результатом прогрессии является приобретение селективного преимущества субклонов опухолевых клеток, обладающих наибольшей резистентностью к действию защитных механизмов и наибольшей агрессивностью, т.е. способностью к инвазии и метастазированию (клональная селекция).

Опухолевая прогрессия. Роль молекул адгезии

Кадгерин-катениновая система для формирования жесткого слоя связанных между собой эпителиальных клеток (Г.П. Георгиев, 2000)

• Инвазия и местазирование – главные проявления прогрессии опухоли.

• Инвазия – способность опухолевых клеток к постоянному проникновению в глубину окружающих здоровых тканей, включая систему микроциркуляции.

• Метастазирование – лимфо- или гематогенная диссиминация опухолевых клеток с задержкой в определенных участках микроциркуляторного русла, последующей пенетрацией сосуда с образованием вторичных очагов опухолевого роста.

• Инвазивность опухолевых клеток и приобретение способности к метастазированию обусловлены фенотипическими особенностями, определяющими изменения их адгезивных взаимодействий друг с другом и с внеклеточным матриксом.

• Эти особенности могут выражаться:

- в возрастании площади и плотности экспрессиии молекул адгезии на опухолевых клетках, обеспечивающих их проникновение в структуры внеклеточного матрикса / базальной мембраны (интегрины 6 1 при инвазивном раке простаты, 6 4 при плоскоклеточной карциноме), адгезию к эндотелию сосуда (VLA4 , ICAM1 у клеток меланомы), образование смешанных агрегатов опухолевых и тромбоцитарных клеток в циркуляции (11 3) как важного условия для прикрепления к эндотелию и пенетрации стенки сосуда;

- в появлении на них собственных специфических молекул адгезии (СЕА-маркер клеток карциномы толстого кишечника), обеспечивающих гомотипическую адгезию опухолевых клеток друг с другу и их адгезию к коллагену;

- в ослаблении экспрессии или утрате молекул адгезии на опухолевых клетках в результате мутаций или делеции генов, продуктами которых они являются (5 1 к фибронектину, Е-кадгерин-катениновый комплекс), способствующих возрастанию их миграционной способности;

• в дестабилизации адгезивных контактов, обусловленной изменением свойств молекул адгезии и связанных с ними компонентов цитоскелета клетки в результате недостаточного или избыточного фосфорилирования подмембранных доменов молекул адгезии: нарушение кадгерин-катениновых контактов, снижение аффинности интегриновых рецепторов, нарушение кластерного характера распределения молекул адгезии на поверхности клетки приводят к росту инвазивности опухоли (рак желудка, яичников).

КАНЦЕРОГЕНЕЗ. ОПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕССИЯ