Инвазия и метастазирование. Роль ангиогенеза.
М
етастазирование опухолевых клеток напрямую связано с процессом ангиогенеза (васкуляризация), который локально регулируется соответствующими сигнальными молекулами.
Среди этих молекул выделяют факторы, стимулирующие ангиогенез: трансформирующие ростовые факторы и , фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGFb), PgE2, ИЛ-8 и ингибирующие ангиогенез - интерфероны и , гепариназа, тканевой ингибитор нейтральных протеиназ.
Транспортировка опухолевых клеток осуществляется после их инвазии в стенку кровеносного или лимфатического сосуда и попадания в циркуляцию.
Сохранение опухолевых клеток в циркуляции осуществляется благодаря их способности снижать эффективность механизмов противоопухолевой защиты (NK, АЗКЦ, ЦТЛ и др).
Выход опухолевых клеток за пределы сосуда (экстравазация) и их последующая фиксация в тканях также определяются участием молекул адгезии, обладающих определенной тропностью к микроокружению конкретных тканей.
Органоспецифичность метастазирования определяется:
-
(V.
Cumar, R. S. Cotran, S.L. Robbins, 1997)
Метастатический каскад
- органоспецифическими особенностями молекул внеклеточного матрикса (высокое содержание коллагена IV типа, эластина и ламинина в матриксе легких и преобладание гепарин-сульфатпротеогликанов в матриксе печени), служащих лигандами для молекул адгезии опухолевых клеток;
- органоспецифической продукцией определенных ростовых факторов, стимулирующих пролиферацию и подвижность опухолевых клеток, экспрессирующих соответствующие рецепторы к этим факторам.
Раздел VIII. Опухолевые антигены и онкофетальные белки
Антигены опухолей делятся на вирусиндуцированные (вирусспецифические), антигены дифференцировки и развития, антигены тестикул (яичек), и антигены, повышенная экспрессия которых обусловлена мутациями в опухолевых клетках (over expressed antigens).
ОПУХОЛЕВЫЕ АНТИГЕНЫ (по Е.С.Северину с соавт., 2002)
|
I. Вирусиндуцированные |
II. Антигены дифференцировки и развития |
III. Антигены тестикул и тестикулярных опухолей | |
|
Вирус Антигены |
Опухоль Антигены |
Опухоль Антигены | |
|
EBNA-1 EBV EBNA-2 LMP-1 |
Меланома Тирозиназа GP-100 TRP-1 (GP-75) TRP-2 |
Меланома и MAGE-1 другие карци- MAGE-2 номы MAGE-3 BAGE GAGE | |
|
HPV-16 онкобелки E6 и Е7 и др. |
Гепатома, онкоэмбриональ- Меланома ный АГ и др. |
Рак почек RAGE
и др. | |
|
IV. Антигены c высоким уровнем экспрессии | |||
|
Опухоль |
Антигены | ||
|
Различные карциномы |
Мутантный р53 | ||
|
Рак молочной железы |
MUC-1 | ||
|
Рак молочной железы яичников и колоректальная карцинома |
HER-2/nev | ||
α - ФЕТОПРОТЕИН (по Г.И. Абелеву, 1998)
Среди раково-эмбриональных антигенов (онкофетальных белков): плацентарной щелочной фосфатазы; α, β, γ и основного фетопротеина, панкреатический фетальный белок и др., наиболее изучен α - фетопротеин (АФП).
АФП - гликопротеин, М.м - 69000. Имеет одну полипептидную цепь из ~ 600 аминокислот. По структуре и физико-химическим свойствам близок к сывороточному альбумину.
Основная функция - транспорт полиненасыщенных жирных кислот, к которым обладает исключительно высоким сродством в низко дифференцированные клетки, где они включаются в мембраны. У млекопитающих связывает эстрогены, препятствуя их проникновению через ГЭБ и избыточному влиянию на структуры мозга при формировании полового диморфизма.
Концентрация АФП в крови у взрослых минимальна (< 5нг/мл), но резко возрастает при злокачественных заболеваниях (рак печени, яичек, яичников).
Индукция АФП в этих случаях обусловлена нарушением межклеточного или клеточно-матриксного взаимодействия опухолевых клеток, приводящим к реэкспрессии контролирующего АФП гена.
Наряду с увеличением концентрации АФП возрастает и экспрессия его рецепторов на опухолевых клетках (независимо от типа опухоли), плотность которых в 10 раз выше, чем на нормальных пролиферирующих клетках.
АФП используется как специальный маркер при диагностике опухолей и как лиганд при противоопухолевой терапии.