Вирусный канцерогенез
Опухолеродные ДНК-содержащие вирусы
Прерывание вирусной днк в локусе е2 при интеграции вирусного генома в геном клетки
Е2-локус
HPV,
блокирующий транскрипцию генов
ранних вирусных белков Е-6 и Е-7
Отмена
блока при прерывании локуса Е2
Онкобелок
Е-6
HPV-16
Онкобелок
Е-7
HPV-16
Связывание
с продуктами гена р53: CDK-inhibitors
(р21, р27, р16) и стимуляция их расщепления
Связывание
с нефосфорилированным рRb,
исключающим для него возможность
секвестрации Е2F
Накопление
хромосомных аберраций
Невозможность
инактивации комплекса CDK-циклин
Повышение
риска малигнизации
Активное
фосфорилирование pRb
и высвобождение фактора транскрипции
Е2F
Вступление
клетки в S-фазу
цикла Пролиферация
ПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ
КАРЦИНОМА ШЕЙКИ МАТКИ И ГЕНИТАЛЬНЫХ
ЗОН
Молекулярные механизмы канцерогенного действия вируса папилломы человека
(по Ф.Л. Киселеву, 2004)
Трансформирующие ДНК-содержащие вирусы папиллом (HPV-16; HPV-18) при реализации канцерогенного действия формируют стабильный комплекс с клеточным геномом хозяина. Если они поддерживаются в клетке в эписомальной (неинтегрированной) форме, развивается дисплазия и папилломы.
Сайты интеграции ДНК HPV-16 (18), обнаруживаемых у 85% больных инвазивным плоскоклеточным раком шейки матки и карциномы in situ, с ДНК клетки случайны и определяются в разных участках генома хозяина.
При интеграции происходит разрыв в вирусном геноме, который необходим для встраивания последнего в геном хозяина. Разрыв осуществляется, в основном, в рамках Е1 – Е2 – локусов вирусного генома.
В результате интегрированный вирус утрачивает способность к завершению своего репликационного цикла, поскольку последовательности вирусных генов, необходимый для такого завершения, прерваны в ходе интеграции вирусной ДНК в геном хозяина.
В то же время происходит разблокирование встроенных ранних вирусных генов Е-6 и Е-7, кодирующих транскрипцию соответствующих онкобелков.
Влияние этих онкобелков на механизмы контроля клеточного цикла и обусловливают возможность злокачественной трансформации клеток.
Вирусный канцерогенез Опухолеродные днк-содержащие вирусы
Вирус EBV поражает эпителиальные клетки полости носа, гортани и уха, а также В-лимфоциты. Его тропность в значительной степени определяется молекулой адгезии CD-21, экспрессированной на этих клетках.
Поражение В-клеток, приводящее к развитию лимфомы Беркитта носит скрытый характер, при котором линейный геном EBV присутствует в В-лимфоцитах в виде эписомы (плазмиды), т.е. самостоятельной кольцевой внехромосомной молекулы ДНК. Репликации вируса не происходит. Клетка приобретает бессмертие.
В молекулярные механизмы опухолевого роста вовлечены: мембранный белок EBV – LMP - 1, предотвращающий апоптоз путем взаимодействия с геном bcl-2 и усиливающий продукцию ИЛ-10, повышающего В-клеточную активность; ядерные белки EBV: EBNA - LP, вовлеченный в регуляцию аутокринных факторов, необходимых для роста В-клеток; EBNA-1, поддерживающий вирус в скрытом состоянии; EBNA-2, индуцирующий экспрессию поверхностных клеточных маркеров (CD 21; CD 23) и клеточных протоонкогенов (с - fgr и с - myc); EBNA-3, усиливающих экспрессию LMP – 1.
Активно размножающаяся популяция В-лимфоцитов имеет повышенный риск мутации при транслокации t (8; 14), в результате которой ген с-myc, контролирующий пролиферацию, контактирует с одним из локусов гена Ig. Активация с-myc дает пораженным клеткам преимущества в росте, но недостаточна для малигнизации и рассматривается лишь как один из этапов в многоступенчатом процессе развития лимфомы Беркитта.
Вирус HBV вызывает гепатоцеллюлярный рак, эндемичный в странах Дальнего Востока и Африки.
Геном HBV не кодирует онкобелки и не обнаруживает закономерной интеграции вблизи какого-либо известного протоонкогена. Предполагается, что он оказывает непрямое и, возможно, многофакторное действие.
HBV, вызывая хроническое повреждение гепатоцитов и их регенеративную гиперплазию, расширяет пул клеток, подвергающихся риску генетических изменений. В митотически активных гепатоцитах мутации могут иметь случайный характер или вызываться агентами из микроокружения, например, афлотоксинами.
HBV кодирует регуляторный белок HBx, активирующих транскрипцию клеточных протоонкогенов (инициация) и протеинкиназу С (промоция).
HBV
HBx
