Анемии, обусловленные эритроцитарными факторами

К ним относятся эритроцитопатии, эритроцитарные энзимопатии и гемоглобинопатии.

Ряд эритроцитопатийпредставлен микросфероцитарной, овалоцитарной, стоматоцитарной, пиропойкилоцитарной гемолитическими анемиями, акантоцитозом. Все они являются наследственными заболеваниями системы крови.

Микросфероцитарная гемолитическая анемия (микросфероцитоз, болезнь Минковского-Шоффара).Это семейно-наследственное заболевание, передающееся как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу. Распространенность этого вида ГА составляет 1:5000 случаев Чаще всего болезнь выявляется в детском возрасте.

Патогенезмикросфероцитоза обусловлен наличием разнообразных дефектов состава и функциональной активности белков мембраны эритроцитов –спектрина и анкирина. Слабое взаимодействие между собой этих сократительных белков приводит к фрагментации мембраны эритроцита, уменьшению площади ее поверхности, повышению проницаемости для ионов натрия и воды, что в конечном итоге способствует уменьшению объема эритроцита и придает ему сферическую форму. Микросфероцит легко деформируется при движении через синусы селезенки и капилляры малого диаметра. При этом эритроциты отличаются сниженной осмотической и механической резистентностью, а срок их жизни составляет всего 12-14 дней. Селезенка задерживает и интенсивно гемолизирует неполноценные эритроциты макрофагами. Развивающийся вторичный гиперспленизм усугубляет процесс внутриклеточного гемолиза.

Клинические проявлениямикросфероцитоза обусловленыанемическим и гемолитическим синдромами. Заболевание имеет хроническое течение, сопровождается периодическими гемолитическими кризами и ремиссиями.Гемолитический кризможет быть спровоцирован инфеционными заболеваниями, переохлаждением, переутомлением, беременностью. В период криза повышается температура тела, появляется желтуха, увеличиваются размеры селезенки, развивается анемия. В ремиссию признаки заболевания незначительные. Увеличение концентрации неконъюгированного билирубина в крови создает условия для формирования желчнокаменной болезни с наличием пигментных камней в желчном пузыре.

При гомозиготной формезаболевания в детском возрасте нарушается нормальное развитие организма, в результате чего возникают деформации скелета (башенный череп, микрофтальмия, высокое нёбо, аномалии расположения зубов, укорочение мизинцев и др.), а также общая отсталость развития («спленогенный инфантилизм»). Пригетерозиготной формеклинические признаки выражены слабо, но имеют место характерные морфологические изменения эритроцитов.

Диагностикамикросфероцитоза основана на исследовании периферической крови и миелограммы.

Микросфероциты периферической кровигиперхромные без центрального просветления, характеризуются небольшим диаметром (в среднем 5 мкм), повышенной толщиной и нормальным объемом (MCV). Сферический индекс, представляющий собой отношение диаметра эритроцита к его толщине, снижен в среднем до 2,7 (при норме 3,4-3,9). В период ремиссии в мазке крови могут определяться единичные микросфероциты, при гемолитическом кризе их количество может достигать 30%. Анемия имеет нормохромный характер, обнаруживается полихроматофилия и ретикулоцитоз. В период гемолитического криза число ретикулоцитов достигает 50-80%, в ремиссию - не превышает 2-4%. Количество лейкоцитов чаще всего нормальное, в период криза может выявляться нейтрофильный лейкоцитоз. Число тромбоцитов, как правило, не изменено. СОЭ повышена при гемолитическом кризе.

Костномозговое кроветворениегипер- или регенераторное с увеличением количества миелокариоцитов. Преобладают эритробласты, составляющие 60-70% костномозговых клеток. Их созревание и выход эритроцитов на периферию происходит ускоренно.

Для микросфероцитоза типично снижение осмотической устойчивости эритроцитов: гемолиз начинается в 0,7-0,6% растворах хлорида натрия (минимальная стойкость), полный гемолиз (максимальная стойкость) происходит в 0,3-0,4% растворахNaCl.

Гемолитический синдром сопровождается гипербилирубинемиейс преобладанием неконъюгированного билирубина (непрямого), в моче увеличено содержание уробилиногена. Моча имеет коричнево-красный оттенок, каловые массы резко окрашены из-за большого количества стеркобилина.

Лечение. При симптомных формах микросфероцитоза, протекающих с постоянной либо возникающей в виде кризов ГА, высокой гипербилирубинемией и отставанием детей в развитии, показанаспленэктомия. Лицам с полной компенсацией гемолиза, выявляемым активно при семейном обследовании, спленэктомия не показана. После операции гемолиз эритроцитов прекращается, так как существенно уменьшается травматическое повреждение их в синусах селезенки. Хотя морфологический дефект эритроцитов после спленэктомии не устраняется, продолжительность их жизни увеличивается до нормы, в связи с чем практически у всех больных нормализуется общее состояние, исчезает анемия, снижается уровень билирубина и количество ретикулоцитов. При развившемся калькулезном холецистите у больных с микросфероцитозом спленэктомия выполняется одновременно с холецистэктомией. В то же время нельзя выполнять холецистэктомию без спленэктомии, т.к. результатом может стать образование конкрементов во внутрипеченочных желчных протоках.

При проведении консервативного лечения следует учитывать, что поскольку из-за постоянного гемолиза активизируется костномозговое кроветворение, возрастает потребность в фолиевой кислоте, которую назначают внутрь с профилактической целью в дозе 1 мг/сут. Лечение фолатамибольных с микросфероцитозом может способствовать повышению уровня гемоглобина.

Прогнозболезни при вовремя сделанной спленэктомии во всех случаях хороший.

Эритроцитарные энзимопатииобусловленынарушением метаболических процессов в эритроцитах, обеспечивающих их функциональную активность: гликолиза, пентозофосфатного цикла, глютатионового пути, катаболизма пуринов и пиримидинов и других. ГА, обусловленные дефицитом ферментов эритроцитов, имеют рецессивный путь наследования, большинство из них представляют собой редкие заболевания системы крови. Чаще других в клинике встречаются эритроцитарные энзимопатии, связанные с недостаточностью пируваткиназы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом пируваткиназыпредставляет собой редкое наследственное заболевание, передающееся аутосомно-рецессивным путем и клинически проявляющееся только у гомозиготных носителей.

Патогенез. Пируваткиназа – один из ферментовгликолиза– основного метаболического процесса в эритроцитах. Дефицит активности пируваткиназы может приводить к накоплению в эритроцитах промежуточных продуктов гликолиза и, соответственно, к снижению конечных его продуктов – пирувата и лактата, а также к потере ионов калия с дегидратацией и сморщиванием эритроцита.

Клинические проявлениязаболевания характеризуются умеренной или тяжелой гемолитической анемией с внутриклеточным гемолизом. Повышенный гемолиз, развивающийся в раннем детстве, сопровождается частыми и тяжелыми гемолитическими кризами. Появление признаков болезни в 17-30 лет отличается скудной клинической симптоматикой в виде иктеричности покровов и склер. Спленомегалия отмечается практически во всех случаях. Гемолитические кризы провоцируются инфекциями, тяжелой физической нагрузкой, беременностью, гемолиз усиливается в период менструаций.

Диагностикадефицита пируваткиназы эритроцитов базируется на картине периферической крови. Характерна нормохромная несфероцитарная анемия с незначительным анизоцитозом и пойкилоцитозом. Анемия у большинства больных умеренная с уровнем гемоглобина 70-100 г/л, в период криза он может снижаться в большей степени. В мазках могут выявляться полихроматофильные эритроциты и эритроциты с базофильной пунктацией, иногда мишеневидные формы. В период криза количество ретикулоцитов может достигать 70%. Количество лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, нормальное. СОЭ при отсутствии тяжелой анемии в пределах нормы.

В костном мозге, как и при других видах ГА, отмечаются признаки раздражения красного ростка.

Осмотическая резистентность эритроцитовпри дефиците пируваткиназы в большинстве случаев нормальная.

При гемолитическом кризе отмечается повышение уровня неконъюгированного (непрямого) билирубина.

Доказательным диагностическим критерием этого вида ГА является снижение активности пируваткиназы, определяемое биохимическим путем.

Лечение. Специфических методов терапии ГА, связанной с дефицитом пируваткиназы, не разработано. При тяжелой форме анемии проводится заместительная терапияфолатами. У части больных положительный эффект достигается послеспленэктомии.

Прогнозв отношении жизни благоприятный, хотя излечения обычно достигнуть не удается.

ГА, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Это наследственное заболевание, встречающееся в основном у мужчин-выходцев из стран Средиземноморья, Кавказа, Африки и Юго-Восточной Азии. К настоящему времени описано свыше 250 генетически обусловленных разновидностей этой энзимопатии. Ген, контролирующий синтез Г-6-ФД, локализован на Х-хромосоме, поэтому заболевание сцеплено с полом и клинически может проявляться либо у мужчин, унаследовавших от гетерозиготной матери аномальный ген, либо у гомозиготных женщин.

Патогенез. При дефиците активности Г-6-ФД возрастает чувствительность эритроцитов к действию окислителей. Поступление в организм активных окислителей, в роли которых чаще всего выступают разнообразные лекарства в обычных дозах, ведет к окислению гемоглобина. Это сопровождается выпадением в осадок цепей глобина, которые образуют в эритроцитах периферической крови своеобразные включения –тельца Гейнца. Селезенка освобождает эритроциты от телец Гейнца, при этом мембраны клеток деформируются, что ведет к гибели эритроцитов.

Многообразие мутаций лежит в основе клинического полиморфизма. Клинические проявлениязаболевания в видегемолитического синдромапровоцируются инфекцией, приемом лекарственных средств или употреблением в пищу конских бобов, выращиваемых как кормовая культура (фавизм). К числу лекарственных средств, индуцирующих гемолиз, относятся противомалярийные препараты, сульфаниламиды, нитрофураны и производные налидиксовой кислоты, аналгетики, антибиотики (левомицетин) и др. Симптомы гемолиза могут возникать на 2-3 сутки от начала приема препарата. Первыми его признаками являются иктеричность склер и темная моча. При тяжелом течении болезни повышается температура, появляется головная боль, рвота, реже понос. Возникает одышка, быстрое увеличение селезенки. Внутрисосудистый гемолиз провоцирует активацию свертывающей системы крови, что может приводить к блокаде микроциркуляции в почках и развитию острой почечной недостаточности.

Диагностика. В период гемолитического кризав периферической кровирегистрируется нормохромная анемия с ретикулоцитозом, нередко отмечается лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов. Число тромбоцитов обычно не меняется. При тяжелом кризе в мазке крови при суправитальной окраске кристаллическим фиолетовым может определяться большое количество телец Гейнца. При высвобождении телец Гейнца из эритроцитов часть их поверхности утрачивается, и эритроцит имеет «надкусанный» вид. Отмечаются также анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихроматофилия, базофильная пунктация, тельца Жолли.

В костном мозгенаблюдается резкое раздражение эритропоэза.

В сыворотке кровиповышается содержаниесвободного гемоглобинавследствие внутрисосудистого гемолиза, часто увеличивается содержаниенеконъюгированного (непрямого) билирубина.

В мочерегистрируется с помощью бензидиновой пробыгемоглобинурия, иногда -гемосидеринурия.

Доказательный диагнозбазируется наопределении уровня фермента Г-6-ФДв эритроцитах крови биохимическим путем. Наиболее достоверные результаты можно получить через несколько недель после криза, когда восстановливается популяция эритроцитов.

Лечениепроводится лишь при развитии острого гемолиза. В первую очередь требуется отмена лекарства, индуцировавшего гемолитический криз. Поскольку при кризе происходит быстрое разрушение только старых эритроцитов, гемолитический криз обычно проходит самостоятельно, даже если действие окислителя продолжается. Показано назначение антиоксидантов (витамины А и Е). Для профилактики острой почечной недостаточности показана адекватная гидратация и форсированный диурез. В случае ее развития, что чаще всего бывает при фавизме, проводят лечение с использованием метода гемодиализа. Показания для гемотрансфузий возникают редко.

Особое внимание должно уделяться профилактикегемолитических кризов у мужчин с эпизодами гемолиза в прошлом (адекватное лечение инфекционных заболеваний, отказ от приема лекарственных средств с окислительным действием и употребления в пищу конских бобов).

Прогнозу лиц с дефицитом Г-6-ФД при соблюдении мер профилактики развития гемолитических кризов благоприятный, эти люди могут оставаться практическими здоровыми в течение всей жизни. Прогноз при остром гемолизе зависит от того, как быстро было отменено лекарство, его спровоцировавшее, состояния сердечно-сосудистой системы и развития острой почечной недостаточности.

Гемоглобинопатииобусловлены нарушенным синтезом глобина. В процессе эмбриогенеза человека происходит смена типа кроветворения и вида гемоглобина (гемоглобиныF,A₁ иA₂), кроме того, в результате мутаций могут формироваться аномальные виды гемоглобина с нарушением соотношений цепей глобина.

К числу основных гемоглобинопатий относятся талассемии и серповидноклеточная анемия.

Талассемии- вид наследственных ГА, свя­занных с нарушением синтеза цепей глобина. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Наиболее часто встречается нарушение синтеза-цепи (-талассе­мия), реже —-цепи (-талассемия). Заболевание встречается у выходцев из Средиземноморья, Индии, Ближнего Востока, Кавказа, Юго-Восточной Азии.

Патогенез. При талассемиях происходит избыточный синтез цепей глобина. Они откладываются в виде нерастворимых тетрамеров в эритрокариоцитах костного мозга и эритроцитах периферической крови, вызывая повреждение клеточной мембраны и преждевременную гибель клеток. Таким образом, дисбаланс синтеза глобиновых цепей вызывает развитие неэффективного эритропоэза, гемолиз эритроцитов периферической крови и формирование гипохромной анемии различной степени тяжести.

Клиническая картинаболезни во многом определяется видом талассемии и типом наследования.

Больные с гомозиготной -талассемиейредко доживают до взрослого состояния в связи с тяжелой степенью анемии, выраженными изменениями скелета и спленомегалией, обусловленными очагами экстрамедуллярного кроветворения. Эти больные отличаются низкой сопротивляемостью к различным инфекциям.

Наибольшее значение имеет гетерозиготная -талассемия – результат наследования болезни лишь от одного из родителей. Для этих больных характерно сочетание признаков анемии с незначительной спленомегалией и желтухой.

Клиническая картина -талассемии почти полностью повторяет проявления-талассемии.

Диагностика. В периферической кровивыявляются гипохромная анемия с наличием мишеневидных эритроцитов и их базофильной пунктацией, повышение количества ретикулоцитов в крови. При этом содержание сывороточного железа нормальное или повышенное, а общая железосвязывающая способность сыворотки низкая.

В костном мозгеотмечаются признаки резкого раздражения эритроидного ростка.

У большинства больных имеет место умеренное повышение неконъюгированного (непрямого) билирубина.

Диагностика видов талассемий базируется также на электрофоретическом анализе гемоглобина.

Лечениепреимущественно симптоматическое и проводится при тяжелом течении заболевания. Основу терапии составляютгемотрансфузиидля поддержания жизни, повышения физической активности и предупреждения деформаций скелета, однако большой объем трансфузий ведет к развитию гемосидероза, застойной сердечной недостаточности, нарушению функции печени. Для предупреждения гемосидероза показанатерапия хелатами(дефероксамин подкожно по 20-40 мг/кг/сут).

Во многих случаях эффективна спленэктомия, устраняющая внутрисосудистый гемолиз эритроцитов.

Излечение возможно при аллотрансплантации костного мозга.

Профилактикаразвития талассемий при гетерозиготных формах сводится к медико-генетическому консультированию.

Прогнозпри гомозиготных формах талассемий плохой, эти больные, как правило, погибают еще в детском возрасте. Гомозиготы, дожившие до зрелого возраста, очевидно, страдают более доброкачественной формой болезни, так называемойпромежуточной-талассемией.При носительстве-талассемии лечения, как правило, не требуется.

Серповидноклеточная анемияпредставляет собой гемоглобинопатию, обусловленную специфическим дефектом молекулы гемоглобина – аминокислотным замещением в-цепи глобина с образованием гемоглобинаS(HbS). Заболевание в основном встречается у выходцев из Африки и их потомков, реже – у жителей Кавказа и Средней Азии.

Патогенез. Структурная аномалия молекулы гемоглобина при понижении парциального давления кислорода приводит к его полимеризации и образованию геля. Этот процесс сопровождается деформацией эритроцитов, повышением вязкости крови и окклюзией мелких сосудов. Эритроциты серповидной формы в первую очередь выбраковываются из популяции и подвергаются гемолизу в макрофагах ретикулоэндотелиальной системы селезенки.

Клинические проявленияразнообразны.Угетерозиготных носителей гена HbSклинические признаки заболевания отсутствуют, но повышен риск внезапной смерти во время тяжелой физической нагрузки. Могут также отмечаться эпизоды спонтанной гематурии, связанной с мелкими инфарктами почек.

У больных с гомозиготной формой(HbSS) признаки заболевания формируются к 6-му месяцу жизни, когда происходит замена фетального гемоглобина. Течение болезни хроническое. В клинической картине заболевания сочетаются проявления анемии, тромботические осложнения, костные изменения, задержка психического развития, повышенная чувствительность к инфекциям.

Больные чаще всего высокого роста, астенического телосложения, часто имеются аномалии строения черепа и зубо-челюстного аппарата. В связи с тромбозами микрососудов нередко у них выявляются нарушения зрения, трофические язвы на коже нижних конечностей, фибротические изменения в печени и селезенке. Часты асептические некрозы головок бедренной и плечевой костей, инфаркты легких, почек, дистрофические изменения миокарда, окклюзии церебральных сосудов.

Типичны повторяющиеся гемолитические кризы, определяющие тяжесть и особенности течения заболевания. Кризы могут провоцироваться эпизодами гипоксии, инфекциями. Различают следующие виды кризов: болевые, гипергемолитические, апластические и секвестрационные.

Болевые кризы- самое частое проявление серповидноклеточной анемии, в их основе лежит окклюзия мелких сосудов эритроцитами. Боль обычно локализуется в спине, ребрах, конечностях. Характер ее у каждого больного остается постоянным, поэтому изменение болей заставляет предполагать иное осложнение. Лихорадка у взрослых возникает редко.

Иногда развиваются тяжелые гипергемолитические кризыс явлениями внутрисосудистого гемолиза с черной мочой, быстрым падением уровня гемоглобина, высокой лихорадкой.

Апластические кризы, как правило, развиваются при вирусной инфекции и обусловлены костномозговым разрушением эритрокариоцитов. Кризы проявляются резким снижением уровня гемоглобина и ретикулоцитов.

Секвестрационные кризысопровождаются значительным депонированием эритроцитов без их разрушения во внутренних органах, в первую очередь, в селезенке, что сопровождается развитием внезапной спленомегалии, артериальной гипотонии и шока.

Диагностика.В периферической кровиотмечается выраженная нормохромная анемия. Гемолитический криз сопровождается резким падением гемоглобина и гематокрита, ретикулоцитозом, нормобластозом, пойкилоцитозом, появлением телец Жолли, серповидных и мишеневидных эритроцитов, клеток с базофильной пунктацией. Характерно развитие лейкоцитоза, тромбоцитоза, увеличение СОЭ.

Как и при других видах ГА, при серповидноклеточной анемии повышается уровень неконъюгированного (непрямого) билирубина.

Доказательными методами диагностикиналичия аномального гемоглобина являетсяэлектрофорез крови, выявляющий до 90%HbS, у гетерозигот он составляет 20-25%.

Серповидность эритроцитов может быть выявлена в пробе с метабисульфитом натрияили в порции крови, взятой после наложения жгута на основание пальца, что создает тканевую гипоксию.

Лечение серповидноклеточной анемии в основном носит симптоматический характер. Оно включает в себя меры общего порядка: не допускать дегидратацию и гипоксию, проводить профилактику инфекционных заболеваний.В период кризаважна адекватная гидратация изотоническими растворами и низкомолекулярными декстранами, оксигенотерапия, профилактика тромбозов назначением антиаггрегантов (ацетилсалициловая кислота), введение аналгетиков, в том числе наркотических (морфин). Гемотрансфузии в основном оправданы при апластических кризах. При явлениях хронического гемолиза больным показано назначение фолиевой кислоты по 1 мг/сутки.

Специфическое лечениесводится к назначению цитостатикагидроксикарбамида (20-40 мг/кг/сут) – единственного препарата, препятствующего образованию серповидных эритроцитов, что подтверждено контролируемыми исследованиями. Этот препарат стимулирует синтез-цепей, его действие усиливается при одновременном назначении препаратов эритропоэтина (эпоэтины альфа и бетапо 50 МЕ/кг подкожно 3 раза в неделю).

Прогноз. Значительная часть больных с гомозиготной формой серповидноклеточной анемии умирает в детстве. Лица с гетерозиготной формой в основном имеют хороший прогноз при соблюдении режима предохранения от гипоксических состояний.