Метаболизм витамина в12 и фолатов и их роль в кроветворении

Кобальтсодержащий витамин В₁₂ (кобаламин)содержится в продуктах питания животного происхождения, богатых белком – мясе, яйцах, сыре, молоке, особенно много его в печени и почках.

После освобождения от пищевого белка витамин В₁₂связывается сR-белком слюны, а затем соединяется свнутренним фактором Касла (гастромукопротеином)– белком, секретируемым париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Образовавшийся комплекс абсорбируется через специфические рецепторы подвздошной кишки, количество которых лимитирует скорость поступления кобаламина в организм. В кровотоке витамин В₁₂переносится специализированными транспортными белкамитранскобаламинами. Конечными этапами переноса кобаламина являются гемсинтезирующие клетки костного мозга и печени.

Главным депо витамина В₁₂является печень, в 1 г которой содержится 1 мкг кобаламина. Суточная потребность в нем для взрослого человека составляет 5-7 мкг. Выделяется из организма витамин В₁₂с желчью, его потеря происходит с калом. За сутки теряется 0,1% от всего количества депонированного витамина. Доказано существование кишечно-печеночной циркуляции кобаламина, при этом около 75% выделяемого с желчью витамина вновь реабсорбируется, чем объясняется развитие В₁₂ДА через 1-3 года после полного прекращения поступления его в организм.

Фолатышироко распространены в пищевых продуктах животного и растительного происхождения, они содержатся в печени, дрожжах, мясе, шпинате, шоколаде, сырых овощах и фруктах. Более 50% фолиевой кислоты может разрушаться в процессе тепловой кулинарной обработке пищи, чем объясняется ее дефицит у лиц, потребляющих вареные продукты. Запасфолиевой кислотыу человека составляет 5-20 мг. Суточная потребность в ней – 50-100 мкг.

Фолиевая кислота всасывается в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. Способность кишечника всасывать фолаты превышает суточную потребность в них. В плазме крови они связываются с различными белками (₂-макроглобулином, альбумином) и транспортируется в печень, где депонируются в виде полиглутаматов, небольшое количество экскретируется с мочой. Запасы фолиевой кислоты истощаются уже через 3-4 месяца после прекращения поступления фолатов в организм.

Этиология и патогенез мегалобластных анемий

Наиболее частыми причинами развития дефицита витамина В₁₂являются:

1. Нарушение всасывания:

• отсутствие внутреннего фактора Касла (аутоиммунный атрофический гастрит типа А, гастрэктомия);

• поражение тонкого кишечника (энтерит, резекция тонкой кишки, тропическая спру, целиакия, полипоз, злокачественные новообразования, синдром Имерслунд-Гресбека).

2. Недостаточное поступление с пищей:

• строгая вегетарианская диета.

3. Конкурентное потребление:

• инвазия широким лентецом (дифиллоботриоз);

• патологическая микрофлора кишечника при наличии дивертикулеза либо «слепой петли».

4. Повышенная утилизация:

• злокачественные новообразования;

• гипертиреоз.

5. Наследственный дефицит транскобаламина.

Основной причиной развития дефицита витамина В₁₂является хронический атрофический гастрит (тип А), при котором прекращается либо уменьшается синтез внутреннего фактора в результате аутоиммунного поражения железистых структур слизистой оболочки желудка. Иммунные механизмы могут играть ведущую роль в развитии В₁₂ДА у лиц молодого возраста. Нередко она сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (зоб Хашимото, гемолитическая анемия).

Существенное значение для развития дефицита витамина В₁₂имеетнаследственная предрасположенность, 20-30% больных имеют родственников с В₁₂ДА.

Причиной развития В₁₂ДА может бытьконкурентное потребление кобаламина в кишечнике патогенной микрофлорой и паразитами, использующими его для синтеза ДНК бактерий.

Причинами развития дефицита фолиевой кислотыв организме могут быть:

1. Снижение содержания в пище:

• алкоголизм, голодание, «бутербродный» рацион питания;

• длительная кулинарная обработка пищи.

2. Нарушение всасывания:

• хронический энтерит, резекция тонкой кишки, диабетическая энтеропатия, тропическая и нетропическая спру;

• недоношенные дети, находящиеся на искусственном вскармливании.

3. Повышение потребности:

• беременность;

• гемолитические анемии, лейкозы, злокачественные новообразования, туберкулез, эксфолиативный дерматит, гипертиреоз.

4. Уменьшение запасов в печени:

• алкоголизм, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома.

5. Прием лекарственных препаратов:

• цитостатики;

• контрацептивы;

• противосудорожные препараты;

• противотуберкулезные средства.

Процессы всасывания в пищеварительном тракте и поступления фолатов в организм часто нарушены при алкоголизме, поскольку в этом случае, как правило, имеет место недостаточное поступление продуктов растительного и животного происхождения. Кроме того, алкоголь нарушает метаболизм фолатов. Аналогичная ситуация развиваетсяу малообеспеченных категорий населения, особенно, у престарелых лиц.

Повышение потребности в фолатах формируется в период интенсивного ростав детском и юношеском возрасте, а также при беременности.

ФДА могут формироваться при приеме лекарственных препаратов, разными механизмами воздействующих на метаболизм фолатов и синтез ДНК. К их числу относятся ингибиторы синтеза ДНК прямого действия (азатиоприн, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, цитозинарабинозид, гидроксикарбамид, прокарбазин), антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, триметоприм, триамтерен), закись азота, противосудорожные средства (фенитоин, примидон, фенобарбитал).

Патогенез МБАобусловлен дефицитом витамина В₁₂и фолатов в организме, когда нарушаются метаболические процессы, в которых они принимают участие (Рис. 2).

Витамин В₁₂в организме участвует в процессесинтеза нуклеиновых кислот. При дефиците его замедляется синтез ДНК во всех ядросодержащих клетках, в первую очередь, гемопоэтических, которые обладают наиболее высокой пролиферативной активностью, что ведет к формированию МБА. Кроме того, дефицит кобаламина сопровождается нарушениемсинтеза и распада жирных кислот в нервной тканис накоплением токсичных для нервной системы пропионовой и метилмалоновой кислот, приводящих к поражению задних и боковых столбов спинного мозга, а также к нарушению образования миелина с повреждением аксонов.

Фолаты, как и витамин В₁₂, занимают ключевое положение во многих видах клеточного метаболизма, включаясинтез аминокислот, нуклеиновых кислот и пуриновых оснований, необходимых для образования ДНК в активно пролиферирующих клетках.

Метаболические процессы с участием кобаламина и фолатов тесно связаны между собой. Проникновение фолатов в клетку является витамин В₁₂-зависимым процессом. При дефиците кобаламина расстраивается и метаболизм фолиевой кислоты с нарушением синтеза ДНК и появлением мегалобластического кроветворения, при этом

Рис. 2.Биохимические процессы с участием витамина В₁₂: тетрагидрофолат, образующийся при участии витамина В₁₂и фолата, необходим для синтеза пурина и ДНК (по В.В. Долгову и соавт.).

наблюдается повышение уровня фолата в крови и снижение его содержания в эритроцитах.