- •Isbn-01-004462-5 © Антонов н.С., 1994 г.
- •От автора
- •Предисловие
- •Могущественное боевое средство
- •Становление исследовательских центров
- •Послевоенный бум
- •Бескровная война
- •Достигнутый уровень
- •Общая характеристика
- •Летальные дозы отравляющих веществ
- •Физико-химические свойства отравляющих веществ
- •Токсикология
- •Ингаляционные поражения
- •Кожно-резорбтивные поражения
- •Эффекты применения
- •Полная защита
- •Умеренная защита
- •Отсутствие защиты
- •О средствах применения
- •Аналоги зарина и VX
- •Рецептурирование
- •Карбаматы
- •Летальные дозы ld50 для некоторых бициклофосфатов.
- •Норборнаны.
- •Диоксин
- •Биорегуляторы
- •Токсины
- •Летальные дозы рицина для млекопитающих
- •Ботулинические токсины
- •Сакситоксин
- •Летальные лозы сакситоксина
- •Палитоксин
- •Летальные дозы токсинов при внутривенном введении
- •Микотоксины
- •Летальные дозы микотоксинов трихотеценового ряда для мыши при парэнтеральном введении
- •Ирританты
- •Токсические свойства ирритантов
- •Психотомимегики
- •Свойства симпатомиметиков.
- •Физиканты
- •Наркотические анальгетики.
- •Анальгетическая активность веществ морфиноподобного действия
- •Фармакологические свойства производных карфентанила.
- •Нейролептики
- •Треморгены
- •Эметики
- •Вещества калечащего действия
- •Оценка инкапаситантов
- •К части III
- •К части IV
- •К части V
- •Содержание
- •119847, Москва, Зубовский бульвар, 17
- •Перейти к оглавлению
Ботулинические токсины
Токсины бактерий Clostridium botulinum — ботулинические токсины — являются рекордно высокотоксичными веществами. Известно семь антигенных типов этих токсинов (A, B, C, D, E, F и
111
G). Из них наиболее изученным является токсин типа А, состоявший на вооружении армии США под шифром «X».
Ботулинические токсины производились в промышленном масштабе. Дальнейший прогресс в технологии получения токсинов связан с использованием более токсигенных штаммов бактерий-продуцентов токсина, полученных методами традиционной селекции или генной инженерии. В оптимальных условиях в 1 мл культуральной среды можно получить до 1,5 млн. летальных доз токсина типа А, 2,0 млн. — токсина типа В и до 142 млн. — токсина типа D.
Для каждого токсигенного типа известно несколько молекулярных форм, причем в каждой из них содержится нейротоксин с молекулярным весом примерно 150000 дальтонов, ассоциированный с нетоксичными белками. Структура ассоциированных белков не изучена, а их роль, как полагают, состоит в стабилизации и защите нейротоксина.
Химическое строение (аминокислотная последовательность) нейротоксинов установлена в 80-х годах, хотя отдельные нейротоксины были получены в кристаллической форме еще в 1946 году.
Кристаллический нейротропный токсин типа А выделяется в виде бесцветных игл. Его молекула представляет собой двудоменную глобулу с молекулярной массой около 150000 дальтонов, в состав которой входит до 1500 аминокислотных остатков. Домены (субъединицы) А и В представляют собой линейные полипептиды с молекулярным весом примерно 51000 и 99000 дальтонов соответственно.
В сухом состоянии измельченный ботулинический токсин может длительное время сохраняться без потери активности и в таком виде применяться путем распыления. Водные растворы ботулинических токсинов неустойчивы. Нейротоксин типа А теряет 80% активности в течение 2-х суток. Это ограничивает возможности по применению ботулинических токсинов путем диспергирования их водных растворов. Для повышения устойчивости токсинов в водный раствор дополнительно вводятся протеины, аминокислоты и нуклеиновые кислоты.
Токсическое действие ботулинических токсинов связано с нарушением нейро-мышечной передачи вследствие блокады выделения ацетилхолина в синапсах. Вместе с тем в проявлении токсического действия этих токсинов играет роль наличие у них ферментативной активности и обусловленная ею способность вызывать гидролиз синаптобревина — протеина, входящего в состав мембраны синапсов.
Начальными симптомами поражения ботулиническими токсинами являются тошнота, диарея, головная боль и головокружение, утомляемость, слабость, запоры. В последующих фазах проявления интоксикации расстраивается зрение, появляется сухо-
112
сть в полости рта, парализуются мышцы в носу и гортани. Речь становится затрудненной, иногда невозможной. Мышцы всего тела постепенно слабеют, дыхание нарушается. Тяжелые отравления заканчиваются летальным исходом в результате паралича дыхательной мускулатуры и сердечной мышцы.
Первые признаки поражения при оральном поступлении токсина наблюдаются не ранее чем через 12—72 часа. При ингаляционном воздействии продолжительность скрытого периода меньше и может быть дополнительно уменьшена путем увеличения дозы токсина.
Данные по сравнительной токсичности нейротропных ботулинических токсинов представлены в табл. 7. При внутрибрюшинном введении мышам наиболее высокий уровень токсичности отмечается у нейротоксина типа А. Из лабораторных животных наиболее чувствительной к действию ботулинических токсинов является морская свинка, для которой летальные дозы при внутрибрюшинном, ингаляционном и оральном введении равны 9,4·10-7, 3,18·10-5 и 1,87·10-4 мг/кг соответственно.
Зафиксированная летальная доза ботулинического токсина для человека при оральном введении находится в пределах 1,43·10-6 - 1,43·10-5 мг/кг. Используя методы моделирования (переноса доз, полученных в экспериментах на лабораторных животных, на человека), получены следующие величины прогнозируемых летальных доз ботулинического токсина для человека:
-
при парэнтеральном введении…....3·10-9 мг/кг;
-
при ингаляционном введении…….3·10-8 мг/кг;
-
при оральном введении…………...3·10-6 мг/кг.
Таблица 7
Летальные дозы ботулинических токсинов для мыши
при внутрибрюшинном введении
Тип токсина |
Молекулярный вес |
LD50 мг/кг |
|
Домен А |
Домен В |
||
А |
51000 |
99000 |
4,25·10-7 |
В |
53000 |
112000 |
4,4·10-7 |
С |
53000 |
98000 |
2,0·10-6 |
D |
60000 |
110000 |
6,0·10-7 |
Е |
50000 |
102000 |
1,04·10-5 |
F |
51000 |
108000 |
1,25·10-6 |
G |
— |
— |
1,0·10-6 |
113
Ингаляционная доза ботулинического токсина, выраженная величиной LCt50 оценивается величиной 0,02-0,1 мг.мин/м3. По этому показателю ботулинический токсин не менее чем в 750 раз токсичнее зарина и в 100 раз токсичнее вещества VX.
Несмотря на столь высокую токсичность при полевых испытаниях, проведенных в США, в ходе которых ботулинический токсин диспергировался над группой привязанных животных, по числу смертельных поражений ботулинический токсин не на много превосходил отравляющие вещества нервно-паралитического действия, примененные тем же способом в тех же условиях. Следует иметь в виду, что в этом эксперименте моделировалось нападение на незащищенную живую силу противника. При активном противодействии (применение противогазов и др.) результат был бы в пользу отравляющих веществ. В докладе консультантов ВОЗ «Здравоохраненческие аспекты химического и биологического оружия» приводится сравнение площадей поражения ботулиническим токсином и веществом VX, диспергированным до частиц размером 5 мкм, при условии расхода каждого из них по 4000 кг. Применительно к этому сценарию ботулиническим токсином поражалась площадь 12 км2, в то время как вещество VX наносило поражение на площади до 40 км2. Следует заметить, что в принятом сценарии применение вещества VX. преследовало цель нанесения ингаляционных поражений. Но вещество VX дает значительно большие площади поражения при применении его в виде грубодисперсного аэрозоля для нанесения поражений через кожу. По другим данным для достижения поражений через кожные покровы расход вещества VX составляет не более 2-3-х кг/га. Следовательно, в рассмотренном сценарии, применив 4000 кг вещества VX, можно вызвать поражение живой силы на площади 13—20 км2.
Несоответствие между уровнями токсичности и площадями поражений ботулиническим токсином и веществом VX, отмечаемое в результатах условного применения этих поражающих агентов, является следствием ряда причин. Во-первых, при переводе в аэрозольное состояние токсин разлагается в большей степени, чем вещество VX. Во-вторых, фракции аэрозоля токсина, наиболее эффективные при ингаляционном воздействии и имеющие размер 5-10 мкм и менее, рассеиваются в верхних слоях атмосферы, не достигая поверхности земли, а фракции крупных частиц токсина, достигая поверхности земли, не вызывают поражений ни при попадании их на кожные покровы, ни при ингаляции. В рассматриваемом сценарии имел место дальний перенос аэрозоля токсина атмосферными потоками, в ходе которого часть токсина подвергалась детоксикации за счет факторов окружающей среды.
114