Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Антонов Н.С. - Химическое оружие на рубеже двух столетий [1994].doc
Скачиваний:
715
Добавлен:
15.08.2013
Размер:
2.77 Mб
Скачать

Карбаматы

Карбаматы по характеру токсического действия и уровню токсичности ближе других высокотоксичных веществ стоят к фторфосфонатам и форсфорилтиохолинам. Химия и токсиколо­гия этих соединений детально изучены. Об этом свидетельствует простое перечисление исследованных производных, к числу ко­торых относятся:

— производные бензола с одной, двумя и тремя карбаматными группами, в том числе при наличии дополнительных замещаю­щих групп;

87

  • производные бензола с одной карбаматной группой и одной четвертичной аммонийной группой, расположенной в орто-, мета- и параположениях соответственно;

  • производные бензола с одной карбаматной группой и двумя четвертичными аммонийными группами;

  • карбаматы, являющиеся производными нафталина, хинолина и других ароматических соединений;

— карбаматы, являющиеся производными алифатических спиртов и др.

Установлено, что токсичность карбаматов возрастает в ряду:

соединения,

содержащие только

карбаматные

группы

карбаматы

с одной

четвертичной

аммонийной

группой

карбаматы

с двумя

четвертичными

аммонийными

группами

Наиболее токсичными являются карбаматы с четвертичной аммонийной группой в параположении, а менее токсичными — в ортоположении. При замене метильных групп, входящих в со­став четвертичной аммонийной группы, на алкильную группу иного состава токсичность соответствующих производных убы­вает. Из всех ароматических производных производные бензола являются предпочтительными соединениями. Введение в молеку­лу арилкарбамата полярных групп, таких как сульфогруппа, при­водит к снижению токсичности. Влияние состава аниона при ам­монийной группе на уровень токсичности арилкарбаматов отчет­ливо не прослеживается. Среди известных арилкарбаматов наи­более токсичными являются карбаматы, в составе молекулы ко­торых содержится две симметрично расположенные арилкарбаматные группы, в каждой из которых присутствует четвертичная аммонийная группа, причем последние соединены между собой полиметиленовой цепочкой определенной длины. При внутри­венном введении животным наиболее токсичные из карбаматов имеют значение LD50 ≤ 0,005 мг/кг.

Уровень токсичности бисчетвертичных артилкарбаматов за­висит как от длины полиметиленовой цепочки, так и от молеку­лярного веса катионной части молекулы. На рис. 4 в логарифми­ческих координатах отображены наиболее токсичные из них, сведения о токсичности которых содержатся в Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (Washington, 1988). При построе­нии графика вместо молекулярного веса молекулы брался моле­кулярный вес только катионной части молекулы, а величина ле­тальной дозы, полученная в эксперименте, уменьшалась путем ум-

88

Рис. 4. Границы минимальных летальных доз

бисчетвертнчных арилкарбаматов

ножения на отношение молекулярных весов катионной части и молекулы в целом, включая молекулярный вес аниона. Как следует из графиков, для бисчетвертичных арилкарбаматов, так же как и для производных метилфосфоновой кислоты, ха-

89

рактерно существование границы минимальных летальных доз, координаты которой являются зависящими от молекулярного веса. Уровни токсичности карбаматов для различных живо­тных не одинаковы, поэтому границы минимальных летальных доз бисчетвертичных арилкарбаматов для мыши и кролика не совпадают.

Согласно рис. 4 экстремально низкие значения летальных доз бисчетвертичных арилкарбаматов для мыши и кролика приходятся на молекулярные веса катионной части молекулы, укладывающиеся в интервале 580-590 дальтонов. Помимо влияния других факторов, отмеченный характер прохождения границы минимальных летальных доз связан с изменениями в гидрофобно-гидрофильном балансе молекул арилкарбаматов фиксированного химического строения. Показано (неопубли­кованная работа), что у наиболее токсичных гидрофильных ве­ществ любого строения, к каким относятся бисчетвертичные арилкарбаматы, коэффициент распределения в системе октанол/вода равняется 0,001-0,01. При изменении молекулярно­го веса молекулы путем введения или исключения из ее соста­ва замещающих групп углеводородного состава происходит изменение коэффициента распределения, а вместе с ним и из­менение уровня токсичности. Влияние длины полиметиленовой цепочки на уровень токсичности соответствующих бисчетвер­тичных арилкарбаматов может быть двояким. От длины этой цепочки зависит структурное соответствие карбаматов актив­ным центрам рецепторов, с чем непосредственно связана их активность. С другой стороны, длина полиметиленовой цепоч­ки влияет на величину коэффициента распределения в систе­ме октанол/вода соответствующих карбаматов, а вместе с ним и на уровень токсичности.

Существование экстремально низкого уровня летальных доз у бисчетвертичных арилкарбаматов означает, что получение но­вых алкил- и арилкарбаматов, по токсичности существенно пре­восходящих ныне известные, не прогнозируется.

Все арилкарбаматы, имеющие в своем составе четвертичную аммонийную группу, являются твердыми веществами. Они рас­творимы в воде и гидролитически стойки. Как и другие твердые вещества, они вряд ли найдут применение для нанесения пора­жений живой силе противника путем заражения атмосферы, так как они в этом отношении уступают жидким фосфорорганическим отравляющим веществам. Но они могут применяться с ди­версионными целями в ходе войны, в частности для заражения источников водоснабжения войск и населения. В этом случае они в большей мере соответствуют этой задаче, так как в отли­чие от веществ типа зарин они не испаряются с поверхности во-

90

доисточника, не гидролизуются и к тому же плохо сорбируются углем, применяемым в войсковых станциях водоочистки. Карба-маты устойчивы и к реагеной обработке воды, проводимой до ее фильтрации через угольные фильтры.

КАРКАСНЫЕ ПОЛИЦИКЛАНЫ

Среди каркасных полицикланов, обладающих высоким уров­нем токсичности, в качестве потенциальных отравляющих ве­ществ могут рассматриваться бициклофосфаты, бициклоортокарбоксилаты и норборнаны.

Бициклофосфаты и бициклоортокарбоксилаты

В 1973 году Е.Беллет и Дж.Касида сообщили, что синтезиро­ванные ими бициклофосфаты обладают высокой токсичностью, сравнимой с токсичностью фосфорсодержащих отравляющих веществ. Для специалистов было очевидно, что в отличие от фторфосфонатов и фосфорилтиохолинов токсическое действие бициклофосфатов связано не с ингибироваиием фермента ацетилхолинэстеразы, а с воздействием на другие жизненно важ­ные системы организма, в силу чего антидотные препараты, эф­фективные при терапии отравлений фосфорсодержащими отрав­ляющими веществами, окажутся непригодными при лечении от­равлений бициклофосфатами.

Бициклофосфаты, как потенциальные отравляющие вещест­ва, были всесторонне исследованы в США, Англии, ФРГ, СССР, Японии и Израиле. Их синтез может быть осуществлен в одну стадию. Исходные полупродукты синтеза бициклофосфатов вы­пускаются коммерческим сектором химической промышленно­сти ряда стран.

Бициклофосфаты представляют собой кристаллические ве­щества с температурой плавления 45-309°С. Они хорошо рас­творимы в петролейном эфире, хлороформе, диметилсульфоксиде и ограниченно в воде. По сравнению с ациклическими фосфа­тами бициклофосфаты более устойчивы в условиях основного сольволиза. Период полураспада бициклофосфатов в децинормальном растворе щелочи составляет 13-14 минут, а в чистой воде или концентрированном растворе хлористого водорода — около одного месяца. Они не метаболизируются микросомальными эстеразами и оксигеназами и выводятся из организма в тече­ние 1-2 суток.

91

Бициклофосфаты обладают судорожным действием. При по­падании в организм они вызывают удушье, тремор, симптомы Штраубе, тонические спазмы, которые быстро сменяются судо­рогами. Смерть животных наступает через 2—20 минут. Уро­вень токсичности бициклофосфатов для всех видов животных примерно одинаков, что дает основание относить к человеку ле­тальные дозы, полученные в экспериментах на животных. Дока­зано, что бициклофосфаты в организме теплокровных взаимо­действуют с ГАМК-рецепторноканальным комплексом.

Зависимость между строением и токсичностью бицикло­фосфатов была установлена к 1976 году. Были получены наи­более токсичные их представители: изобутил-, втор-бутил- и трет-бутил производные. В табл. 5 приведены данные о токсич­ности некоторых бициклофосфатов. На уровень токсичности бициклофосфатов оказывает влияние состав и строение заме­щающей группы R, причем первостепенную роль играют ее стерические и гидрофобные факторы. Наивысший уровень токсичности соответствует соединениям, имеющим разветв­ленную R группу.

Установлено, что какие-либо изменения в составе и строении основной циклической структуры бициклофосфатов, в том числе сужение или расширение циклов, неизменно влекут за собой снижение токсичности соответствующих соединений. Токсич­ность бициклофосфатов снижается при замене одного или более атомов кислорода на атомы азота или серы, равно как и при за­мене атома фосфора на атомы мышьяка или кремния. Тиофосфаты менее токсичны, чем фосфаты.

Введение замещающих групп к атомам углерода, входящим в циклы, также приводит к снижению токсичности. Например, введение метильной группы в состав одного из циклов изопропильного производного бициклофосфата приводит к увеличению летальной дозы для мыши до 0,66 мг/кг по сравнению с 0,18 мг/кг у исходного соединения.

Бициклофосфиты, имеющие в своем составе трехвалентный атом фосфора, уступают по уровню токсичности бициклофосфатам. Так, изопропильные производные бициклофосфата и бициклофосфита имеют летальные дозы для мыши равные 0,18 и 0,22 мг/кг соответственно. Различие в уровнях летальных доз в еще большей мере имеет место у третбутильных производных. При внугрибрюшинном введении мышам летальные дозы этих произ­водных бициклофосфата и бициклофосфита соответственно рав­ны 0,053 и 0,21 мг/кг.

92

Таблица 5.