Сакситоксин

Устричный яд сакситоксин в период интенсивного исследова­ния его свойств (годы 2-ой мировой войны и послевоенные го­ды) оставался наиболее токсичным веществом, за исключением бактериальных токсинов. Он привлекал внимание специалистов в области химического оружия прежде всего потому, что имеет небольшой для токсинов молекулярный вес, что давало надежды на синтез токсина или его токсичных производных.

Поначалу сакситоксин для исследовательских целей добы­вался из ядовитых устриц, для чего приходилось перерабатывать их в огромных количествах. В 1966 году И. Шанц с сотрудника­ми военно-химических лабораторий из Форт-Детрика министер­ства армии США показал, что токсин устриц и токсин, выделен­ный из одноклеточных морских водорослей (динофлагеллят Gonyaulax catenella), являются идентичными и что токсичность устриц обусловлена тем, что устрицы питаются этими однокле­точными водорослями. Это открытие дало возможность разрабо­тать технологию получения сакситоксина иным путем - путем культивирования в ферментерах тех самых водорослей. Совсем недавно был открыт новый источник получения сакситоксина. Японскими исследователями в 1988 году открыт вид морских бактерий, которые являются продуцентами сакситоксина. Тем самым были созданы предпосылки к разработке микробиологи­ческого метода получения сакситоксина, обещающего быть бо­лее эффективным по сравнению с методом, основанном на куль­тивировании динофлагеллята.

Химическая природа сакситоксина была установлена в 1971 году, а его строение окончательно установлено в 1975 году. Сакситоксин является азотсодержащим основанием, которое с хлористым водородом образует хлоргидрат. Молекулярный вес сакситоксина в форме хлоргидрата равен 354 дальтоном, а в ви­де свободного основания 281 дальтону или только в 2 раза больший по сравнению с зарином. Дихлоргидрат сакситоксина представляет собой белый гигроскопичный порошок, хорошо растворимый в воде, ограниченно растворимый в спиртах и ледя­ной уксусной кислоте, нерастворимый в органических раствори­телях и жирах. В форме дихлоргидрата сакситоксин является ус­тойчивым веществом, плавящимся при 200ºС с разложением. Выдерживает нагревание в водных растворах в автоклавах при температуре до 120ºС без потери активности. Допускает пере­вод в аэрозольное состояние диспергированием растворов и, ви­димо, методом термической возгонки.

Токсическое действие сакситоксина обусловлено его спо­собностью вызывать блокаду пре- и постсинапсических ионных каналов. Характер воздействия сакситоксина на человека хоро-

115

ошо изучен в связи с имевшими место случаями «паралитических отравлений съедобными моллюсками». В армии США сакситоксину как токсину, имеющему военную значимость (military toxins), был присвоен шифр «TZ». Токсикология сакситоксина была детально изучена в Эджвудском арсенале.

Первыми признаками отравления сакситоксином являются онемение губ, языка и кончиков пальцев, которые появляются спу­стя несколько минут после попадания токсина в желудок. В после­дующем наступает общее расстройство мышечной координации, сопровождаемое нарастанием слабости, головокружением, голо­вной болью и сонливостью. Пострадавшие обычно сохраняют па­мять вплоть до наступления смерти, вызываемой параличем дыха­тельной мускулатуры. Смерть наступает в зависимости от дозы че­рез 2—12 часов. Летальные дозы сакситоксина в зависимости от способа введения его в организм лабораторных животных состав­ляют тысячные — десятые доли мг/кг (см. табл. 8). Человек при оральном введении сакситоксина является более чувствительным, чем животные. Летальная доза сакситоксина при оральном поступ­лении для человека равна (4,0-7,0)·10^-3 мг/кг.

В 1989 году специалистами медицинского исследовательско­го института инфекционных болезней армии США (Форт-Детрик, штат Мериленд) было обнаружено, что сакситоксин при ингаляционном введении мышам примерно в 10 раз токсичнее, чем при внутривенном и внутрибрюшинном введении. Этот фе­номен объясняется тем, что при ингаляции действие сакситокси­на нацелено на орган (легкие), а не на организм в целом, что про­исходит при внутривенном введении. Гибель животного наступа­ет из-за нарушения функционирования органа-мишени. Анало­гичное действие наблюдается и у других токсинов, способных поражать легкие (например, Т-2 токсин). Наоборот, в случаях, когда органом-мишенью являются не легкие, а другие органы, летальные дозы токсинов при ингаляции могут быть более высо­кими, чем при внутривенном введении. Это наблюдается при ин­галяции микроцистина, органом-мишенью которого является пе­чень. С учетом этого наблюдения расчетное значение летальной дозы сакситоксина для человека при ингаляции равно 5 мг.мин/м³, или в 2 раза меньше, чем у вещества VX ив 15 раз меньше, чем у зарина.

Сакситоксин, как и некоторые другие низкомолекулярные токсины (тетродотоксин, бреветоксин, палитоксин, анатоксин-а и Т-2 токсин) способен вызывать поражения при накожной аппли­кации. Летальная доза сакситоксина при действии через кожу не установлена. В случае бреветоксина доза, в 20 раз превышаю­щая летальную дозу при парэнтеральном введении, не вызывала смертельных исходов.

116

Таблица 8