Часть I. Общая нозология

Глава 3 / местные и общие реакции организма на повреждение 6 Змсп № 532 пероксид ('00 ) и монооксид азота (n0) также выполняют полезные для организма функции.

Из первичного радикала - супероксида, а так­же в результате других реакций в организме образуются весьма активные молекулярные со­единения: перекись водорода, гипохлорит и гид­роперекиси липидов. Под действием ионов ме­таллов переменной валентности, в первую оче­редь Ре²¹', из этих веществ образуются вторич­ные радикалы (радикал гидроксила и радика­лы липидов), которые оказывают разрушитель­ное действие на клеточные структуры.

Для защиты от повреждающего действия вто­ричных радикалов в организме используется большая группа веществ, называемых антиок-сидантами, к числу которых принадлежат ло­вушки, или перехватчики свободных радикалов. Примером последних служат альфа-токоферол, тироксин, восстановленный убихинон (QH₂) и женские стероидные гормоны. Реагируя с ли-пидными радикалами, эти вещества сами пре­вращаются в радикалы антиоксидантов, которые можно рассматривать как третичные радикалы.

Наряду с этими радикалами, постоянно обра­зующимися в том или ином количестве в клет­ках и тканях организма человека, разрушитель­ное действие могут оказывать радикалы, появ­ляющиеся при таких воздействиях, как иони­зирующее излучение, ультрафиолетовое облуче­ние или даже освещение интенсивным видимым светом, например светом лазера. Такие радика­лы можно назвать чужеродными. К ним при­надлежат также радикалы, образующиеся из по-

павших в организм посторонних соединении, ксе­нобиотиков, многие из которых оказывают ток­сическое действие именно благодаря свободным радикалам, образующимся при метаболизме этих соединений.

Радикалы кислорода. Клетки-фагоциты (к которым относятся гранулоциты и моноциты крови и тканевые клетки - макрофаги), сопри­касаясь с поверхностью клеток, бактерий, начи­нают энергично выделять супероксид: радика­лы, образующиеся в результате переноса элект­рона от НАДФН-оксидазного ферментного ком­плекса, встроенного в мембрану клеток и внут­риклеточных везикул-фагосом, на растворенный молекулярный кислород

НАДФН + 20=0 ->

-> НАДФ⁺ + 2( 00) + Н⁺ (супероксид анион-радикал)

При этом каждая молекула НАДФН, окисля­ясь, отдает два электрона в цепь переноса элек­тронов, а каждый из этих электронов присоеди­няется к молекуле кислорода, в результате чего образуется супероксид анион-радикал (рис. 9).

Супероксидные радикалы, как мы увидим позже, могут нанести вред как самим фагоци­там, так и другим клеткам крови и, разумеется, микробам, вызвавшим активацию макрофага. Естественно, что все эти клетки стараются изба­виться от супероксид-радикалов, для чего они вырабатывают ферменты, называемые суперок-сиддисмутазами. Различаясь по строению актив­ного центра и структуре полипептидной цепи, все СОД катализируют одну и ту же реакцию дисмутации супероксидного радикала:

81

род и перекись водорода. Судьба последней мо­жет быть разной (рис. 10).

В норме фагоциты используют перекись во­дорода для синтеза гипохлорита, выделяя спе­циальный фермент - миелопероксидазу (МП). Миелопероксидаза катализирует реакцию миелопероксидаза

Н₂0₂ + С1 ->• Н₂0 + СЮ (гипохлорит)

Гипохлорит разрушает стенку бактериальной клетки и тем самым убивает бактерии. Перекись водорода диффундирует в клетки, но там разру­шается в результате активности ферментов ка-талазы и глутатионпероксидазы (GSH-перокси-дазы), которые катализируют соответственно такие реакции:

каталаза

2НЮ₂ -» 2Н₂0 + 0₂

Н₂0₂ + 2GSH

GSSG + 2H₂0

глутатионпероксидаза ->

В присутствии ионов двухвалентного железа перекись водорода разлагается с образованием гидроксильного радикала (НО):

Н₂0₂ + Fe²⁺ -» Fe³⁺ + НО + НО

Эта реакция (известная как реакция Фентон) приводит к тяжелым последствиям для окружа­ющих клеток. Радикал гидроксила чрезвычай­но активен химически и разрушает почти лю­бую встретившуюся ему молекулу. Действуя на SH-группы, гистидиновые и другие аминокис­лотные остатки белков, НО' вызывает денатура­цию последних и инактивирует ферменты. В нуклеиновых кислотах НО' разрушает углевод­ные мостики между нуклеотидами и таким об-

разом разрывает цепи ДНК и РНК, в результате чего происходят мутации и гибель клеток. Вне­дряясь в липидный слой клеточных мембран, гидроксильный радикал запускает (иницииру­ет) реакции цепного окисления липидов, что при­водит к повреждению мембран, нарушению их функций и гибели клеток.

Гидроксильный радикал образуется не толь­ко в реакции Фентон, но и при взаимодействии ионов железа (Fe²⁺) с гипохлоритом (реакция Осипова):

СЮ + Fe²⁺ + Н⁺ -» Fe³⁺ + С1 + НО

Супероксидный радикал (00 )и продукты его метаболизма (Н₂0₂, НО', СЮ) называют актив­ными формами кислорода.

Окись азота. К числу радикалов, синтезиру­емых клетками, относится монооксид азота 'NO, называемый также нитроксидом. Нитроксид об­разуется клетками стенок кровеносных сосудов (эндотелия); эта реакция катализируется гемсо-держащим ферментом N0 -синтазой. N0 играет ключевую роль в регуляции тонуса сосудов и кровяного давления: его недостаток приводит к гипертензии, избыток - к гипотензии. Наруше­ние метаболизма фактора расслабления вызыва­ет заболевания, связанные с изменением кровя­ного давления.

' N0 выделяется также клетками-фагоцитами и вместе с супероксид-радикалами используется для борьбы с микробами (преимущественно гриб­ковой природы). Полагают, что цитотоксическое действие N0 обусловлено его реакцией с супер­оксидом

N = О + 00 + Н⁺ ~> ONOOH (пероксинит-рит)

82