30. ЭФИРНОЕ ЧИСЛО (ОФС 42-0125-09)

Эфирным числом (IE) называют количество миллиграммов калия гид-

роксида, необходимое для омыления эфиров, содержащихся в 1 г испытуем о-

го вещества.

Метод 1. Эфирное число определяют по разности между числом омы-

ления (IS) и кислотным числом (IA):

IE =IS − IA.

Метод 2. 1,5–2 г (точная навеска) испытуемого вещества помещают в колбу вместимостью 250 мл, прибавляют 20–30 мл спирта 96 % и встряхива-

ют. Прибавляют 1 мл 1 % раствора фенолфталеина и титруют 0,5 М спирто-

вым раствором калия гидроксида до появления бледно-розового окрашива-

ния, не исчезающего в течение 30 с.

Прибавляют 25,0 мл 0,5 М спиртового раствора калия гидроксида и не-

сколько стеклянных бусин. Присоединяют обратный холодильник и нагре-

вают колбу на водяной бане при кипении раствора в течение 30 мин или вре-

мени, указанного в частной фармакопейной статье. Избыток калия гидрокси-

да оттитровывают 0,5 М раствором хлористоводородной кислоты. Проводят

a – навеска испытуемого вещества, в граммах;

28,05 – количество миллиграммов калия гидроксида, содержащееся в

1 мл 0,5 М спиртового раствора калия гидроксида.

При анализе окрашенных масел конечную точку титрования устанав-

ливают потенциометрически.

«Пролонгированное действие» – показатель качества лекарственных препаратов инсулина удлиненного действия, который характеризует их ги-

погликемический эффект во времени. Данный показатель является обяза-

тельным для всех лекарственных препаратов инсулина удлиненного действия

(раздел 4).

Стандартный образец (СО) инсулина для биологических испытаний представляет собой субстанцию инсулина человека (активность не менее

27,5 МЕ/мг в пересчете на сухое вещество), инсулина свиного или инсулина крупного рогатого скота (активность не менее 26 МЕ/мг в пересчете на сухое вещество), аттестованную в качестве государственного стандартного образца

(ГСО) или Международный стандарт инсулина соответствующей видовой специфичности. Аттестацию СО проводят путем сравнения с Международным стандартом инсулина соответствующей видовой специфичности с последующим утверждением результатов Компетентным органом в установленном порядке.

Для проведения биологических испытаний используют животных одного пола: кроликов массой тела 2,2–3,5 кг или мышей массой тела

20–30 г, предварительно определив их чувствительность к инсулину для повышения точности и достоверности результатов (раздел 1).

Повторные биологические испытания на кроликах следует проводить не ранее, чем через 4 недели, а на мышах – не ранее, чем через 7 дней после окончания предыдущего испытания. При сохранении чувствительности жи-

вотных к инсулину, кроликов можно использовать в течение 6 месяцев, а

мышей – в течение 4 месяцев после первого испытания.

Определение концентрации глюкозы в крови животных проводят в со-

ответствии с разделом 6.

Примечания

1. Приготовление основного раствора СО. Для проведения биологических испытаний готовят основной раствор СО инсулина соответствующей видовой специфичности. Точную навеску СО растворяют в растворе консерванта до концентрации 100 МЕ/мл (раствор №1). Раствор консерванта (рН 2,5–3,5) представляет собой 0,03 М раствор хлористоводородной кислоты, содержащий 1,6–1,8 % глицерина и 0,25–0,30 % фенола или м-крезола.

Срок годности основного раствора СО – 4 месяца при температуре хранения от 2 до 8 С. Замораживание не допускается.

2.При определении биологической активности субстанции инсулина основной раствор ИП готовят таким же образом, что и основной раствор СО.

3.Приготовление рабочих растворов СО и ИП. Для приготовления рабочих растворов СО и ИП в качестве растворителя используют раствор № 2 (0,1 М раствор хлористоводородной кислоты, разведенный в 3 раза 0,9 % раствором натрия хлорида).

4.При определении биологической активности лекарственных препаратов инсулина пролонгированного действия, представляющих собой суспензии, ИП осторожно взбалтывают и отбирают 1,0 мл, к которому добавляют 0,2 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты для полного растворения суспензии. Таким образом, если исходная концентрация ИП равна

100 МЕ/мл, то полученный раствор ИП будет иметь концентрацию 83,3 МЕ/мл, а при исходной концентрации ИП 40 МЕ/мл – 33,3 МЕ/мл. В дальнейшем эти растворы используют для приготовления рабочих растворов ИП.

5. Для введения растворов применяют одноразовые шприцы соответствующего объема. В случае использования стеклянных шприцев, проводят их стерилизацию.

Раздел 1. Определение чувствительности животных к инсулину

Вновь поступивших животных содержат в карантинном помещении на

стандартном рационе вивария (кроликов – не менее 20 дней, мышей – не ме-

нее 10 дней по 15 шт. в клетке). Затем проводят определение чувствительно-

сти животных к инсулину.

Методика определения чувствительности кроликов к инсулину

За 18–20 часов до эксперимента животных лишают корма.

Перед экспериментом готовят рабочий раствор СО инсулина с концен-

трацией 2,5 МЕ/мл путем разведения основного раствора СО, содержащего

100 МЕ/мл. В качестве растворителя используют раствор № 2 (примечание 3

к общей части).

Кроликам подкожно в холку вводят рабочий раствор СО в объеме

0,2 мл/кг. Взятие крови из краевой вены уха проводят трижды: непосредст-

венно перед введением раствора СО и через 1 и 2,5 часа после инъе кции.

Около 50 мкл крови собирают в центрифужную пробирку объемом 0,5 мл,

содержащую 10 мкл раствора гепарина (5000 МЕ/мл).

У каждого животного определяют среднюю величину, на которую снижается концентрация глюкозы в крови через 1 и 2,5 часа после введения рабочего раствора СО инсулина, и выражают ее в процентах по отношению к исходной.

Из дальнейших опытов исключают животных, которые отвечают судо-

рогами на введение инсулина и тех, у которых снижение концентрации глю-

козы в крови составляет менее 15 % по отношению к исходному уровню.

Кроликов можно использовать для биологических испытаний не ранее,

чем через 4 недели после определения их чувствительности к инсул ину.

Методика определения чувствительности мышей к инсулину До и во время опыта животным должен быть обеспечен свободный

доступ к корму и воде. В опыт берут не менее 40 мышей с отклонением мас-

сы тела не более 1,0 г. Мышей распределяют на 4 равные группы способом случайного отбора и метят по порядку каждую особь внутри группы. Живот-

ным первой, второй и третьей группы через каждые 15 секунд подкожно в холку вводят рабочие растворы СО, приготовленные из основного раствора СО, в объеме 0,1 мл/10 г массы тела животного. Рекомендуются следующие концентрации рабочих растворов, которые готовят непосредственно перед экспериментом: 0,06; 0,15; 0,35 МЕ/мл соответственно. Временной интервал между введением каждого рабочего раствора должен составлять не менее двух минут. Четвертой (контрольной) группе вводят раствор № 2 (примеча-

ние 3 к общей части) в том же объеме и по той же схеме, что и опытным жи-

вотным.

Взятие крови (около 50 мкл) проводят из орбитального венозного си-

нуса с помощью стерильного гепаринизированного капилляра через

(40 1) мин после инъекции инсулина в соответствии с номером каждого животного внутри группы, соблюдая те же временные интервалы, что и при введении растворов. Пробы крови помещают в центрифужные пробирки объ-

емом 0,5 мл.

Если разность между средней концентрацией глюкозы в крови живот-

ных контрольной группы и средней концентрацией глюкозы в крови мышей одной из трех групп, получивших рабочий раствор СО, статистически значи-

ма (р<0,05), то данную дозу инсулина принимают в качестве малой дозы для СО и ИП при определении биологической активности. Большая доза рабочих растворов СО и ИП должна превышать малую не менее чем в 3 раза.

Раздел 2. Биологическая активность

Биологическую активность субстанций инсулина, его лекарственных форм и аналогов определяют одним из трех методов:

–по снижению концентрации глюкозы в крови кроликов;

–по снижению концентрации глюкозы в крови мышей;

–по судорожной реакции у мышей.

Метод определения биологической активности инсулина по снижению концентрации глюкозы в крови кроликов (метод А)

Условия подготовки животных описаны в разделе 1 «Методика опре-

деления чувствительности кроликов к инсулину».

В опыт берут не менее 24 кроликов, которых распределяют на 4 ра вные группы способом случайного отбора.

Непосредственно перед экспериментом из основного раствора СО, со-

держащего 100 МЕ/мл инсулина соответствующей видовой специфичности,

готовят два рабочих раствора СО, используя в качестве растворителя раствор № 2 (примечание 3 к общей части). Рекомендуемые концентрации ра-

бочих растворов СО – 1,5 и 3,0 МЕ/мл. Из основного раствора ИП, учитывая его ожидаемую активность, аналогичным образом готовят рабочие растворы тех же концентраций.

Первой и второй группе животных подкожно вводят рабочие растворы СО в объеме 0,2 мл/кг (малая и большая доза СО – s1 и s2 соответственно), а

третьей и четвертой – такой же объем рабочих растворов ИП (малая и боль-

шая доза ИП – u1 и u2 соответственно). Взятие крови из краевой вены уха проводят дважды: через 1 и 2,5 часа после инъекции, как описано в разделе 1.

Вторую постановку (перекрест) проводят через неделю после первой. Каждая группа животных получает рабочие растворы СО и ИП в порядке, преду-

смотренном схемой двойного перекреста (табл. 31.1).

Результаты опыта обрабатывают согласно подразделу «Обработка ре-

зультатов двойного перекреста (биологическая активность инсулина методом А и В)» общей фармакопейной статьи «Статистическая обработка результа-

тов определения специфической фармакологической активности лекарствен-

ных средств биологическими методами».

Метод определения биологической активности инсулина по снижению концентрации глюкозы в крови мышей (метод B)

В опыт берут не менее 40 мышей. Животных распределяют на 4 ра вные группы способом случайного отбора. Условия проведения опыта такие же,

как при определении чувствительности (раздел 1). Введение рабочих раство-

ров СО и ИП проводят по схеме двойного перекреста (та бл. 31.1).

Непосредственно перед экспериментом из основного раствора СО, со-

держащего 100 МЕ/мл инсулина соответствующей видовой специфичности,

готовят два рабочих раствора, используя в качестве растворителя раствор № 2 (примечание 3 к общей части). Малую и большую дозу инсулина выби-

рают в соответствии с предварительно определенной чувствительностью жи-

вотных, как описано в разделе 1.

Аналогичным образом готовят рабочие растворы ИП, исходя из его ожидаемой активности.

Рекомендуемый диапазон концентраций рабочих растворов СО и ИП находится в пределах 0,06–0,35 МЕ/мл.

Согласно схеме двойного перекреста (табл. 31.1), первой и второй группе мышей подкожно вводят рабочие растворы СО, а третьей и четвертой

– такие же объемы рабочих растворов ИП. Взятие крови проводят согласно разделу 1. Вторую постановку (перекрест) проводят через 24 ч после первой.

Результаты опыта обрабатывают согласно подразделу «Обработка ре-

зультатов двойного перекреста (биологическая активность инсулина методом А и В)» общей фармакопейной статьи «Статистическая обработка результа-

тов определения специфической фармакологической активности лекарствен-

ных средств биологическими методами».

Метод определения биологической активности инсулина по судорожной реакции у мышей (метод С)

В опыт берут 96 мышей. Животных лишают корма за 18–20 часов до начала опыта и распределяют на 4 равные группы способом случайного от-

бора.

Непосредственно перед экспериментом готовят два рабочих раствора ИП и два рабочих раствора СО соответствующей видовой специфичности,

используя в качестве растворителя раствор № 2. Рекомендуемые концентра-

ции рабочих растворов – 0,04 и 0,08 МЕ/мл (0,8 и 1,6 МЕ/кг ).

Первой и второй группе мышей подкожно вводят рабочие растворы СО в объеме 0,2 мл/10 г, а третьей и четвертой – такие же объемы рабочих растворов ИП. Животных сразу после инъекции помещают в термостатируемую камеру с температурой 33–37 С и принудительной вентиляцией. Через 30, 60 и 90 мин проводят учет:

–погибших мышей;

–мышей, у которых наблюдалась судорожная реакция (животные в этом состоянии не держатся на наклонной сетке камеры или, будучи перевернутыми на спину, не могут повернуться и встать на лапы в течение

2–3 секунд).

Результаты опыта обрабатывают согласно подразделу «Обработка ре-

зультатов упрощенным пробит-методом (определение биологической актив-

ности инсулина методом С)» общей фармакопейной статьи «Статистическая обработка результатов определения специфической фармакологической ак-

тивности лекарственных средств биологическими методами».

Интерпретация результатов

ИП считают прошедшим испытание, если его активность составляет

90–110 % от ожидаемой активности, при условии, что нет других указаний в частной фармакопейной статье.

Раздел 3. Биоидентичность

Биоидентичность представляет собой упрощенный вариант метода оп-

ределения биологической активности инсулина. Испытание проводят анало-

гично разделу 2 (метод А или B) со следующими изменениями:

1. В опыт берут 8 кроликов по 2 животных в группе (метод А) или 20

мышей по 5 животных в группе (метод B).

2. Не вычисляют доверительные границы величины биологической ак-

тивности.

Интерпретация результатов

ИП считают прошедшим испытание, если его биологическая актив-

ность составляет не менее 56 % от ожидаемой. В противном случае проводят повторный опыт на новых животных (по 2 кролика или 5 мышей в группе) и

вычисляют среднее арифметическое из результатов двух испытаний.

Примечание. В случае невозможности определения биоидентичности лекарственных препаратов вышеизложенным методом, контроль данного показателя следует проводить методами, представленными в частных фармакопейных статьях на эти лекарственные препараты.

Раздел 4. Пролонгированное (удлиненное) действие лекарственных препаратов инсулина

Используют кроликов одного пола массой 2,5–3,5 кг, содержащихся на стандартном рационе вивария. В опыт берут не менее 18 животных, которых способом случайного отбора распределяют на две равные группы. За 18–20 ча-

сов до исследования кроликов лишают корма.

Одной группе подкожно вводят неразведенный ИП, другой группе – такую же дозу основного раствора СО соответствующей видовой специфич-

ности. Рекомендуемый диапазон доз составляет 0,5–0,8 МЕ/кг. Взятие крови проводят непосредственно перед инъекцией и через 1,5; 3,0; 4,5 и 6,0 ч после нее. Процедура взятия крови описана в разделе 1. Определение концентрации глюкозы в крови животных проводят согласно разделу 6.

За контрольную временнýю точку принимают момент времени, когда средняя концентрация глюкозы в крови животных, получивших основной раствор СО, вернулась к исходному уровню (100 %). В этой точке для каждо-

го кролика, получившего СО или ИП, рассчитывают индивидуальную отно-

сительную концентрацию глюкозы в крови в процентах от исходного уровня у данного животного. Если за 6 ч средняя концентрация глюкозы в крови кроликов, получивших СО, не вернулась к исходному уровню, то в качестве контрольной временной точки принимают момент времени, в который сред-

ний уровень глюкозы в данной группе максимально приблизился к исходно-

му.

Результаты опыта обрабатывают согласно подразделу «Обработка ре-

зультатов испытания на пролонгированное (удлиненное) действие лекарст-

венных препаратов инсулина» общей фармакопейной статьи «Статистиче-

ская обработка результатов определения специфической фармакологической активности лекарственных средств биологическими методами».

Интерпретация результатов

ИП считают прошедшим испытание, если в контрольной временной точке у животных, получивших ИП, средняя относительная концентрация глюкозы в крови, рассчитанная из индивидуальных относительных концен-

траций, достоверно ниже, чем у животных, получивших основной раствор СО. Достоверность различия проверяют с помощью критерия Стьюдента при p<0,05.

Раздел 5. Инсулин в растворе

В настоящем разделе представлены биологические методы определе-

ния инсулина в надосадочной жидкости для лекарственных препаратов про-

лонгированного действия, представляющих собой аморфную или кристалли-

ческую суспензию инсулина, а также их смесь, и содержащих не более

1,0 МЕ/мл инсулина в растворе.

Метод с использованием кроликов (метод А1)

В основе метода определения инсулина в надосадочной жидкости ле-

жит метод А со следующими изменениями:

1.В опыт берут 8 животных, которых распределяют на две равные группы способом случайного отбора.

2.Непосредственно перед экспериментом готовят рабочий раствор СО инсулина соответствующей видовой специфичности, используя в качестве растворителя раствор № 2. Концентрация рабочего раствора – 1,0 МЕ/мл.

3. Надосадочную жидкость ИП получают его центрифугированием в течение 10 мин при величине относительного центробежного ускорения

(ОЦУ), равной 1500 g (примечание к разделу 6). Ожидаемая активность надо-

садочной жидкости – 1,0 МЕ/мл.

Первой группе подкожно вводят рабочий раствор СО инсулина в объе-

ме 0,5 мл/кг, второй группе – такой же объем неразведенной надосадочной жидкости ИП. Взятие крови из краевой вены уха проводят, как описано в ме-

тоде А.

Метод с использованием мышей (метод B1)

В эксперимент берут 20 мышей. Животных распределяют на 2 равные группы способом случайного отбора.

Надосадочную жидкость ИП получают, как указано в методе А1. Непо-

средственно перед опытом готовят рабочий раствор СО инсулина соответст-

вующей видовой специфичности, используя в качестве растворителя раствор № 2 (примечание 3 к общей части). Концентрация рабочего раствора СО –

0,3 МЕ/мл.

Первой группе подкожно вводят рабочий раствор СО инсулина в объе-

ме 0,1 мл/10 г, а второй группе – такой же объем неразведенной надосадоч-

ной жидкости ИП.

Возможны два варианта проведения опыта.

Вариант 1

Взятие крови из орбитального венозного синуса осуществляют два раза: непосредственно перед инъекцией и через (40 1) мин после нее, как описано в методе В.

Содержание инсулина в растворе (МЕ/мл) вычисляют по формуле:

T 0,3 ,

S

где: Т – средний процент снижения концентрации глюкозы в группе, получившей надосадочную жидкость;

S – средний процент снижения концентрации глюкозы в группе, получившей рабочий раствор СО;

0,3 – количество МЕ в 1 мл рабочего раствора СО.

Вариант 2

Взятие крови из венозного орбитального синуса осуществляют одно-

кратно: через (40 1) мин после инъекции, как описано в методе В. Через

24 ч после первой постановки проводят перекрест.

Содержание инсулина в растворе (МЕ/мл) вычисляют по формуле :

S 0,3 ,

T

где: S – средняя концентрация глюкозы (мг%) в группе, получившей рабочий раствор СО;

T – средняя концентрация глюкозы (мг%) в группе, получившей надосадочную жидкость;

0,3 – количество МЕ в 1 мл рабочего раствора СО.

Интерпретация результатов

ИП считают прошедшим испытание, если содержание инсулина в рас-

творе не превышает 1,0 МЕ/мл.

Если содержание инсулина в растворе, полученное в результате испы-

тания, составляет более 1,0 МЕ/мл, то для получения более точного результа-

та следует провести дополнительный опыт по методу B1 (вариант 2).

Примечания

1. Для лекарственных препаратов, в которых предусмотрено содержание более 1,0 МЕ/мл инсулина в растворе (смесь растворимого инсулина и суспензии), следует проводить определение биологической активности надосадочной жидкости согласно разделу 2 (метод B), а не определение инс улина

врастворе.

2.Определение содержания инсулина в надосадочной жидкости лекарственных препаратов в картриджах для шприц-ручек, ввиду их малого объема, рекомендуется проводить методом с использованием мышей (метод B1).

Раздел 6. Определение концентрации глюкозы в крови мышей и кроликов

Рекомендуется применять глюкозооксидазный метод. Обработку проб и измерение оптической плотности с помощью многоканального фотоэлек-

троколориметра осуществляют следующим образом.

Пробы крови центрифугируют в течение 5 минут при величине относи-

тельного центробежного ускорения (ОЦУ), равной 1500 g (см. примечание). 10 мкл плазмы переносят в микрокювету плоскодонного 96-луночного план-

шета и добавляют 250 мкл реактива готового энзимо-хромогенного набора

«GLUCOSE Liquicolor» или аналогичного.

Планшеты инкубируют при (37 1) С в течение 20 мин.

Измерение оптической плотности проводят при длине волны 492 нм.

В качестве раствора сравнения используют стандартный раствор глю-

козы с концентрацией 5,55 ммоль/л (100 мг%), входящий в состав готового энзимо-хромогенного набора «GLUCOSE Liquicolor» или аналогичного.

Концентрацию глюкозы (с) в крови рассчитывают по формуле:

c A 100мг%,

A0

где: A – оптическая плотность пробы;

A0 – оптическая плотность раствора сравнения глюкозы.

Допускается применение других готовых фотометрических наборов и/или измерительных приборов, если при этом не ухудшаются аналитические характеристики методики.

Примечание. Величина ОЦУ зависит от радиуса ротора центрифуги и скорости его вращения. Скорость вращения ν (об/мин) для обеспечения необходимой величины ОЦУ (в данном случае 1500 g) вычисляют по следующей формуле:

ФАРМАКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

ИПРОЦЕССЫ

32.ИЗВЛЕКАЕМЫЙ ОБЪЕМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ (ОФС 42-0127-09)

Лекарственные формы для парентерального применения могут выпус-

каться в однодозовых контейнерах (ампулы, картриджи или заполненные шприцы) или в многодозовых контейнерах, содержащих несколько доз пре-

парата. Объем раствора в контейнере должен быть достаточным, чтобы обес-

печить введение номинального объема, указанного на этикетке.

Соответствие лекарственных форм для парентерального применения требованиям по извлекаемому объему достигается заполнением контейнеров с небольшим избытком от номинального объема (табл. 32.1).

Таблица 32.1 Рекомендуемый объем заполнения растворов для инъекций и инфузий

в однодозовых контейнерах

Суспензии и эмульсии перед извлечением из контейнера и перед опре-

делением плотности встряхивают. Масляные и вязкие препараты при необ-

ходимости можно подогревать в соответствии с указаниями на этикетке. Их следует тщательно встряхивать перед извлечением содержимого. Перед из-

мерением объема содержимое охлажд ают до 20–25 °С.

Однодозовые контейнеры

Отбирают пять контейнеров, если номинальный объем менее 50 мл,

или 3 контейнера, если номинальный объем составляет 50 мл и более. Извле-

кают все содержимое каждого отобранного контейнера, используя сухой шприц, вместимость которого не более чем в три раза превышает измеряе-

мый объем, снабженный подходящей иглой длиной не менее 2,5 см. Из шприца и иглы удаляют пузырьки воздуха и помещают содержимое, не вы-

давливая содержимое из иглы, в сухой мерный цилиндр, калиброванный на заполнение. Вместимость мерного цилиндра должна быть такой, чтобы изме-

ряемый объем занимал не менее 40 % от номинального объема цилиндра.

Альтернативно объем содержимого в миллилитрах может быть рассчитан как отношение массы содержимого в граммах к пло тности.

Для контейнеров с номинальным объемом 2 мл или менее содержимое нескольких контейнеров может быть объединено, чтобы получить объем,

подходящий для измерения, при условии, что для каждого контейнера ис-

пользуется отдельный сухой шприц. Содержимое контейнеров с номиналь-

ным объемом 10 мл или более может быть определено непосредственным выливанием в мерный цилиндр или взвешенный бюкс.

Объем должен быть не менее номинального, если контейнеры иссле-

дуются индивидуально. Для контейнеров с номинальным объемом 2 мл и ме-

нее объем должен быть не менее суммы номинальных объемов исследован-

ных контейнеров.

Многодозовые контейнеры

Для инъекционных препаратов в многодозовых контейнерах, на кото-

рых указано количество доз определенного объема, выбирают один контей-

нер и поступают, как указано для однодозовых контейнеров, используя то же количество отдельных шприцев, что и количество указанных доз.

Объем должен быть таким, чтобы объем, извлекаемый из каждого шприца, обеспечивал дозу не менее заявленной.

Картриджи и заполненные шприцы

Отбирают пять контейнеров. При необходимости снабжают контейнер аксессуарами, необходимыми для использования (игла, поршень, шприц) и

извлекают все содержимое каждого отобранного контейнера, не выдавливая

содержимое из иглы, в сухой, предварительно взвешенный бюкс, медленно и постоянно нажимая на поршень. Взвешивают бюкс и рассчитывают объем в миллилитрах как отношение массы в граммах к плотности.

Объем, полученный для каждого исследованного контейнера, должен быть не менее номинального.

Инфузии

Отбирают один контейнер. Переносят содержимое в сухой мерный ци-

линдр, калиброванный на заполнение, вместимость которого должна быть такой, чтобы препарат занимал не менее 40 % от номинального объема ци-

линдра. Измеряют объем.

Объем должен быть не менее номинального.