1.7 Метаболізм кетонових тіл

В умовах нормального метаболізму здорового організму основним шляхом використання ацетил-КоА, який утворюється при розщепленні вуглеводів, жирних кислот, амінокислот є ЦЛК. Разом з тим, у печінці існує шлях утилізації ацетил-КоА, що призводить до утворення кетонових тіл, які використову-ються в інших тканинах, як альтернативне метаболічне паливо. На синтез кетонових тіл іде переважно ацетил-КоА, який утворюється під час b-окиснення жирних кислот.

До кетонових «ацетонових тіл» відносяться:

ацетооцтова кислота (ацетоацетат) - СН₃-СО-СН₂-СООН;

β-оксимасляна кислота - СН₃-СНОН-СН₂-СООН

(β-оксибутират, або D-3-гідроксибутират);

ацетон - СН₃-СО-СН₃.

Утворення кетонових тіл відбувається у цитозолі (початкові етапи) та мітохондріях гепатоцитів.

Послідовність реакцій синтезу кетонових тіл:

2СН₃СО-S-КоА

Ацетил-КоА

НS-КоА Ацетил-КоА-ацетилтрансфераза

(3-кетотіолаза)

СН₃-СО-СН₂-СО-S-КоА

Ацетоацетил-КоА

СН₃СО-S-КоА

Н₂О Гідроксиметилглутарил-КоА-синтетаза (мітох)

НS-КоА (β-ГОМК-синтаза)

ОН

│

НООС-СН₂-С-СН₂-СО-S-КоА

│

СН₃

b-окси-b-метилглутарил-КоА (β-ГОМК)

СН₃СО-S-КоА Гідроксиметилглутарил-КоА-ліаза (мітох)

СН₃-СО-СН₂-СООН СН₃-СО-СН₃

Ацетоацетат СО₂ Ацетон

НАДН+Н⁺ b-гідроксибутират-дегідрогеназа

НАД⁺

СН₃-СНОН-СН₂-СООН

β-оксибутират (D-3-гідроксибутират)

• На першому етапі 2 молекули ацетил-КоА конденсують з утворенням ацетоацетил-КоА (фермент 3-кетотіолаза).

• Ацетоацетил-КоА взаємодіє ще з однією молекулою ацетил-КоА (фермент мітохондріальна b-ГОМК-синтаза). Біосин-тез b-окси-b-метилглутарил-КоА під час утворення кетонових тіл відбувається у мітохондріях клітини. Якщо утворення b-ГОМК відбувається у цитозолі гепатоцитів, він використовується для біосинтезу холестеролу.

• Розщеплення b-ГОМК, що утворився до ацетоацетату та ацетил-КоА відбувається під дією мітохондріального ферменту b-ГОМК-ліази.

• Ацетоацетат відновлюється з участю НАД-залежної b-гідроксибутират-дегідрогенази до b-гідроксибутирату. Реакція перебігає в напрямку утворення b-гідроксибутирату за умов високого співвідношення в гепатоцитах НАДН/НАД⁺, яке буває при голодуванні.

Існує інший шлях синтезу кетонових тіл. Ацетоацетил-КоА, що утворився шляхом конденсації 2 молекул ацетил-КоА, здатен відщеплювати коензим А і перетворюватися під дією ацетоацетил-КоА-гідролази (деацилази) на ацетоацетат:

СН₃-СО-СН₂-S-КоА + Н₂О → СН₃-СО-СН₂-СООН + НS-КоА

Ацетоацетил-КоА Ацетоацетат

Другий шлях синтезу ацетооцтової кислоти (ацетоацетату) не має суттєвого значення через низьку активність деацилази у клітинах печінки.

Ацетон у незначній кількості утворюється в крові з ацетоацетату, за рахунок неферментативного декарбоксилю-вання останнього, або дії ферменту ацетоацетатдекар-боксилази і напевно не має ніякого фізіологічного значення. У крові здорової людини ацетон присутній у надзвичайно низьких концентраціях. При декомпенсованому цукровому діабеті він видаляється з організму леге­нями і не використовується як джерело енергії.

Ацетоацетат і β-оксибутират надходять з мітохондрій печінки у кров і транспортуються як водорозчинні сполуки до позапечінкових тканин, де вони виступають як субстрати біологічного окиснення.

Утилізація кетонових тіл. Кетонові тіла постачають метаболічне «паливо» до скелетних м'язів, серцевого м'яза, нирок і діють, можливо, як частина регуляторного механізму із зворотним зв'язком, який попереджає надлишкову мобілізацію жирних кислот із жирових депо. Основним місцем синтезу кетонових тіл є клітини печінки, але гепатоцити не використовують кетонові тіла як енергетичний матеріал.

Утилізація кетонових тіл у периферійних тканинах:

НАД⁺ НАДН₂

b-оксибутират Ацетоацетат б

b-гідроксибутират-ДГ Сукциніл-КоА АТФ

КоА-трансфераза Кіназа

а Сукцинат АДФ+Фн

Ацетоацетил-КоА

Тіолаза НS-КоА