- •Лекція 1 Метаболізм ліпідів: катаболізм триацилгліцеролів, окиснення жирних кислот і гліцеролу. Метаболізм кетонових тіл План:
- •1.1 Біологічна роль, класифікація, будова та функції основних класів ліпідів. Жирно-кислотний склад ліпідів
- •I Прості ліпіди:
- •II Складні ліпіди:
- •Структура сфінгомієліну
- •Структура цераміду
- •Жирно-кислотний склад ліпідів
- •1.2 Основні шляхи внутрішньоклітинного метаболізму ліпідів
- •1.3 Катаболізм триацилгліцеролів: послідовність реакцій, механізми регуляції активності триацилгліцеролліпази, нейрогуморальна регуляція ліполізу
- •1.3.1 Послідовність реакцій ліполізу
- •1.3.2 Молекулярні механізми регуляції ліполізу
- •1.3.3 Нейрогуморальна регуляція ліполізу
- •1.4 Окиснення жирних кислот: послідовність реакцій, енергетика процесу
- •1.4.1 Послідовність реакцій окиснення жирних кислот
- •(5) Тканинне дихання і окислювальне фосфорилювання
- •3 Ферментативні реакції b-окиснення жирних кислот
- •4 Результат 1-го циклу b-окиснення:
- •1.4.2 Енергетичний баланс b-окиснення жирних кислот
- •1.5 Окиснення ненасичених жирних кислот та жирних кислот із непарним числом атомів вуглецю
- •1.6 Метаболізм гліцеролу
- •1.7 Метаболізм кетонових тіл
- •2 Ацетил-КоА
- •Лекція 2 Біосинтез ліпідів. Метаболізм холестеролу. Транспорт, депонування, регуляція та порушення обміну ліпідів
- •2.1 Біосинтез вищих жирних кислот: метаболічні джерела, ферментативні реакції, регуляція синтезу. Елонгація жирних кислот. Утворення моно- і поліненасичених жирних кислот
- •2.1.1 Біосинтез жирних кислот
- •2 Послідовність реакцій синтезу насичених жирних кислот
- •3 Швидкість синтезу жирних кислот контролюється енергетичним станом клітини (співвідношенням атф/адф).
- •2.1.2 Елонгація жирних кислот. Утворення моно- і поліненасичених жирних кислот
- •2.2 Біосинтез триацилгліцеролів
- •2.3 Шляхи обміну фосфоліпідів
4 Результат 1-го циклу b-окиснення:
від однієї молекули жирної кислоти відщеплюється одна молекула ацетил-КоА, яка катаболізує далі в ЦЛК (рис.3-(4);
вихідна молекула ацил-КоА скорочується на два вуглецевих атоми;
відновлені коферменти – ФАДН2 і НАДН2, які утворюються, передають відновлювальні еквіваленти у дихальний ланцюг мітохондрій (рис.3-(5), де вони використовуються в синтезі АТФ;
для повного розщеплення до ацетил-КоА молекули жирної кислоти з парною кількістю атомів вуглецю (n) потрібно (n/2- 1) циклів b-окиснення, в результаті яких утворюється (n/2) ацетил-КоА;
сумарне рівняння b-окиснення на прикладі пальмітинової кислоти має вигляд:
7 циклів b-окиснення
С15Н31СО~S-КоА + 7КоА-SН + 7ФАД++ 7НАД++ 7Н2О®
8 СН3-СО~S-КоА + 7ФАДН2 + 7НАДН.Н
1.4.2 Енергетичний баланс b-окиснення жирних кислот
Підрахунок енергетичного балансу окиснення жирних кислот на прикладі пальмітинової кислоти (С16:0):
у кожному циклі b-окиснення вивільняється 1 молекула ацетил-КоА, яка окиснюється в ЦЛК з утворенням 12 молекул АТФ. Під час окиснення пальмітату утворюється (Сn/2) Ацетил-КоА:
16/2 = 8 Ацетил-КоА
8 х 12 АТФ= 96 АТФ
У кожному циклі b-окиснення відновлюються ФАДН2 і НАДН2, які передають відновлювальні еквіваленти до дихального ланцюга мітохондрій, в результаті чого генеру-ються 2АТФ за рахунок ФАДН2 та 3АТФ за рахунок НАДН2, загалом 5 молекул АТФ.
Повне розщеплення жирної кислоти проходить за (n/2-1) циклів b-окиснення. У випадку пальмітату: (16/2-1=7циклів). У 7 циклах утворюються 7 ФАДН2 і 7 НАДН2 . Відповідно у кожному циклі: 5 АТФ= (5х7)= 35 молекул АТФ.
Враховуючи витрату 1 молекули АТФ на етапі активації жирної кислоти – сумарний ефект b-окиснення пальмітату:
(96+35-1)=130 АТФ
Сумарне рівняння окиснення пальмітинової кислоти в мітохондріях:
С15Н31СООН+23О2+130АДФ+130Фн ®16СО2+16Н2О+130АТФ
1.5 Окиснення ненасичених жирних кислот та жирних кислот із непарним числом атомів вуглецю
Окиснення ненасичених жирних кислот відбувається за тим самим механізмом, що і окиснення насичених жирних кислот, але існують деякі особливості.
Подвійні зв'язки в структурі природних ненасичених жирних кислот (олеїнової, лінолевої) мають цис-конфігурацію, але в КоА-ефірах ненасичених жирних кислот, які є проміжними продуктами β-окиснення насичених жирних кислот, подвійні зв'язки мають транс-конфігурацію.
Поступове відщеплення Ацетил-КоА від ненасиченої жирної кислоти до першого подвійного зв'язку призводить до утворення еноїл-КоА, в якому подвійний зв'язок розміщений між 3-м і 4-м атомами вуглецю (Δ3,4 – еноїл-КоА) і має цис-конфігурацію, а не між 2-м і 3-м (Δ2,3– еноїл-КоА) з транс-конфігурацією.
Н Н Н
│ │ │
R-CН2-С=С-СН2-СО~S-КоА R-CН2-СН2-С=С-СО~S-КоА
│
Н
Δ3,4– цис-Еноїл-КоА Δ2,3–транс-Еноїл-КоА
У тканинах міститься фермент Δ3,4–цис → Δ2,3–транс-еноїл-КоА-ізомераза, який переміщує подвійний зв'язок із положення 3-4 в положення 2-3, а також змінює конфігурацію подвійного зв'язку з цис- на транс-положення.
Н Н │ │
СН3-(CН2)7-С=С-(СН2)7-СООН + АТФ + НS-КоА
Олеїнова кислота
Н Н
│ │
СН3-(CН2)7-С=С-(СН2)7-СО~S-КоА + АМФ + ФФн
Олеїл-КоА
β-окиснення
Н Н
│ │
3СН3-СО~S-КоА + СН3-(CН2)7-С=С-СН2-СО~S-КоА
Δ3,4– цис-Еноїл-КоА
Δ3,4–цис → Δ2,3–транс-Еноїл-КоА-
ізомераза
Н
│
СН3-(CН2)7-СН2-С=С-СО~S-КоА
│
Н
Δ2,3– транс-Еноїл-КоА
β-окиснення
6СН3-СО~S-КоА
Ацетил-КоА
Рисунок 5 – Етапи β-окиснення олеїнової кислоти
Еноїл-КоА перетворюється далі шляхом β-окиснення. Для β-окиснення жирних кислот, які мають два і більше ненасичених зв'язків, додатково необхідно фермент – 3-гідроксиацил-КоА-епімераза.
Окиснення жирних кислот із непарним числом атомів вуглецю. Більшість природних ліпідів містять жирні кислоти з парним числом атомів вуглецю. У ліпідах багатьох рослин і деяких морських організмів присутні жирні кислоти з непарним числом атомів вуглецю. Ці жирні кислоти окиснюються таким самим чином, як і жирні кислоти з парним числом вуглецевих атомів, але на останньому етапі β-окиснення утворюється одна молекула пропіоніл-КоА і одна молекула Ацетил-КоА, а не дві молекули Ацетил-КоА.
Активований тривуглецевий фрагмент – пропіоніл-КоА – включається у ЦЛК після перетворення на сукциніл-КоА.
НСО3- АТФ АМФ ФФн СОО-
│
СН3-CН2-С-S-КоА Пропіоніл-КоА-карбоксилаза Н-С-СН3
║ │
О С-S-КоА
Пропіоніл-КоА ║
О
D-метилмалоніл-КоА
метилмалоніл-
епімераза
СОО-
│ СОО-
CН2 │
│Н3С-С-Н
CН2 │
│ Метилмалоніл-КоА-мутаза С-S-КоА
С-S-КоА ║
║ О
О
Сукциніл-КоА L-метилмалоніл-КоА
Рисунок 6 – Механізм окиснення попіоніл-КоА
Перший фермент - пропіоніл-КоА-карбоксилаза - біотин залежний, останній - метилмалоніл-КоА-мутаза - містить дезоксиметилкобаламін – коферментну форму вітаміну В12. При порушенні активності метилмалоніл-КоА-мутази внаслідок нестачі в організмі вітаміну В12 або спадкового дефекту утворення апоферменту, в крові і сечі з'являються у великій кількості метилмалонова та пропіонова кислоти.