82

2.4 Метаболізм сфінголіпідів. Генетичні аномаліі обміну сфінголіпідів

Метаболізм сфінголіпідів. Сфінголіпіди - компоненти клітинних мембран, які побудовані на основі спирту сфінгозину. Особливо велика кількість сфінгомієлінів і сфінголіпідів у мієлінових оболонках нервів.

Біосинтез сфінголіпідів (рис.16).

Утворення сфінгозину. Високомолекулярний аміноспирт сфінго-зин утворюється з пальмітату та амінокислоти серину під дією В₆, НАДФ-залежної дегідрогенази. Дигідросфінгозин, що утворився, окиснюється до сфінгозину за участю специфічного флавапротеїну.

Серин + Пальмітоїл-КоА

НАДФН+Н⁺

СО₂ , НАДФ⁺, КоА-SH

Сульфоліпід Дигідросфінгозин

ФП (флавопротеїн)

ФП-Н₂

Сфінгозин

Пальмітоїл-КоА

ФАФС

HS-КоА

Цереброзиди Церамід Сфінгомієлін

УДФ-Гал УМФ ЦДФ-холін ЦМФ

УДФ-Гл УДФ-Гал

УДФ-Гл

УДФ-N-ацетил-галактозамін

УДФ-N-ацетил-нейрамінова кислота

Гангліозиди

Рисунок 16 – Схема біосинтезу сфінголіпідів

Утворення церамідів (N-ацлсфінгозинів). Цераміди є основою для синтезу всіх сфінголіпідів і утворюються шляхом N-ацилю-вання аміногрупи сфінгозину жирною кислотою.

Утворення сфінгозмієлінів відбувається шляхом приєднання фосфохоліну до церамідів, які містять у своєму складі залишки різних жирних кислот. Донором фосфохоліну є ЦДФ-холін.

Утворення глікосфінголіпідів. Глікосфінголіпіди – глікозильо-вані похідні церамідів, які залежно від будови вуглеводної частини молекули поділяються на цереброзиди (моногексози церамідів), сульфатиди (сульфітовані похідні галактоцерамідів), глобозиди (олігогексозиди церамідів), гангліозиди (олігосахарид-ні похідні церамідів, що містять N-ацетилнейрамінову кислоту).

Формування глікосфінголіпідів відбувається шляхом послі-довного нарощування залишків моносахаридів та їх похідних на СН₂ОН-групи церамідів. Донорами вуглеводів у цих реакціях є нуклеотидцукри. Ферменти, які каналізують глікозилювання церамідів – глікозилтрансферази.

Катаболізм сфінголіпідів. Катаболізм сфінголіпідів відбувається шляхом їх послідовного розщеплення під дією лізосомальних гідролаз.

1 Сфінгомієліни розщеплюються під дією сфінгомієлінази до цераміду і фосфохоліну:

Сфінгомієлін Сфінгомієліназа Церамід + Фосфохолін

2 Глікосфінголіпіди розщеплюються шляхом поступового відщеплення моносахаридних залишків від олігосахаридного кінця молекули:

β-галактозидаза Гексозамінідаза

ГалактозидGм₁ Галактозид Gм₂ Церамідо-

Нейрамінідаза β-галактозидаза

лактозид сіалований Церамідолактозид

Глюкоцереброзидаза Церамідаза

Глюкоцереброзид Церамід Сфінгозин

Фосфоетаноламін Альдегід

Генетичні аномаліі обміну сфінголіпідів. Спадкові хвороби, які характеризуються аномальним накопиченням сфінголіпідів і продуктів їх метаболізму у клітинах, частіше нервових, мають назву сфінголіпідозів. Сфінголіпідози – «лізосомальні хвороби», викликані генетичними дефектами у синтезі гідролітичних

ферментів катаболізму складних молекул. Проявляються частіше у дитячому віці.

Для хвороб накопичення ліпідів характерні такі ознаки:

• у тканинах накопичуються складні ліпіди, структурними компонентами яких є церамід;

• швидкість синтезу ліпіду, який накопичується, така сама, як і у здорових людей;

• при цих захворюваннях спостерігається нестача специфічної лізосомальної гідролази, яка розщеплює ліпід;

• ступінь зниження активності ферменту однакова у всіх тканинах.

На підставі цих ознак розроблені спеціальні методи діагностики сфінголіпідозів. Стало можливим виявлення гетерозиготних носіїв дефектних генів, які відповідають за розвиток захворювання, та встановлення сфінголіподистрофії у плода. Дані про основні сфінголіпідози наведені у таблиці 2.

Найбільш поширеними сфінголіпідозами є:

Хвороба Німана-Піка – сфінголіпідоз виникає у результаті порушення синтезу сфінгомієлінази. Сфінгомієлін накопичу-ється у клітинах печінки, мозку, селезінці, що призводить до затримки психічного розвитку і смерті у ранньому віці.

Хвороба Гоше – сфінголіпідоз, при якому порушується синтез глюкоцереброзидази, яка відщеплює залишок глюкози від молекул глюкоцереброзидів. Останні накопичуються у ретикулоендотеліальній системі. У результаті розвивається спленомегалія, ушкодження печінки, кісткової тканини, нейропатії.

Хвороба Тея-Сакса – недостатність гексозамінідази А, що відщеплює N-ацетилгалактозамін від гангліозиду G_M2. Останній у надмірній кількості накопичується у головному мозку, що проявляється затримкою розумового розвитку, сліпотою, макроцефалією, неврологічними розладами, смертю у ранньому віці.