2.5.2 Шляхи біотрансформації холестеролу

Холестерол, що синтезується в організмі, або надходить із їжею підлягає біотрансформації, в результаті якої утворюються біологічно активні стероїди та створюються умови для екскреції холестеролу (рис.18).

* Синтез глюкокортикоїдів

та мінералокортикоїдів

Синтез стероїдів * Синтез андрогенів

Кора наднирникових * Синтез естрогенів

залоз * Синтез прогестерону

Статеві залози

80-90%

Холестерол * Жовчні кислоти

Основний шлях (печінка) (Холева кислота, хенодезокси-

холева кислота)

КоА-SHАТФ

10% Нейтральні ліпіди

Холіл-КоА

* 7-дегідро- Кишечник Гліцин Таурин

холестерол

* Вітамін D₃ *Копростерол *Глікохолева * Таурохолева

(Копростанол) кислота кислота

Рисунок 18 – Шляхи біотрансформації холестеролу в організмі людини

Біотрансформація холестеролу здійснюється за рахунок введення в молекулу стеролу додаткових гідроксильних груп та модифікації бічного ланцюга. Реакції окисного гідроксилювання стероїдів (мікросомального окиснення) відбуваються у мембранах ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів або у мітохондріях наднирникових і статевих залоз під дією цитохром Р-450-вмісних монооксигеназ.

Першим етапом біотрансформації холестеролу є його етери-фікація з утворенням ефірів – холестеридів. Переважна частина холестеролу крові та тканин етерифікована жирними кислотами у положенні С₃. Для етерифікації використовуються ненасичені жирні кислоти – переважно лінолева С_18:2 та олеїнова С_18:1.

1 Етерифікація холестеролу в тканинах і в плазмі крові відбувається за різними механізмами.

А. Зовнішньоклітинна етерифікація найбільш активно відбу-вається у ЛПВЩ. Перенесення ацильного залишку з (β-) положення фосфатидилхоліну на гідроксильну групу холестеролу відбувається під дією ЛХАТ.

ЛХАТ

Холестерол + фосфатидилхолін→холестерол-ефір + лізофосфатидилхолін

Б. Внутрішньоклітинна етерифікація відбувається у мем-бранах ендоплазматичного ретикулюма клітин печінки, надир-никових залоз, кишечника, шкіри під дією АХАТ. Фермент утворює в клітинах резерв холестеролу, який після деетери-фікації під дією естераз, може бути використаний для синтезу стероїдів.

АХАТ

Холестерол + ацил-КоА → холестерол-ефір + КоА-SН

2 Біосинтез жовчних кислот. До жовчних кислот належать гідроксильовані похідні холанової кислоти – холева (3,7,12- триоксихоланова), дезоксихолева (3,12-діоксихоланова), хено-дезоксихолева (3,7-діоксихоланова), літохолева (3-оксихо-ланова) кислоти. Первинні жовчні кислоти холева і дезокси-холева синтезуються у гепатоцитах шляхом гідроксилювання ядра холестеролу та часткового окиснення бокового ланцюга молекули (рис. 19).

На першому етапі синтезу жовчних кислот молекула холестеролу гідроксилюється під дією швидкістьлімітувального ензиму - 7-α-гідроксилази. Фермент є мікросомальною ізофор-мою цитохрому Р-450 та функціонує за участю НАДФН·Н, кисню та вітаміну С.

Основні шляхи регуляції активності 7-α-гідроксилази:

1 - ковалентна модифікація. Фосфорильована форма ферменту активна, дефосфорильована форма – неактивна.

2 - принцип негативного зворотного зв'язку. Жовчні кислоти інгібують активність 7-α-гідроксилази.

Недостатність вітаміну С (аскорбінової кислоти) призводить до гальмування біосинтезу жовчних кислот, і накопичення холестеролу в клітинах.

ПЕЧІНКА

Жовчні кислоти

НАДФН+Н⁺,О₂ - НАДФ

Холестерол 7-α-Гідроксихолестерол

Вітамін С 7-α-Гідроксилаза

2КоА-SН, О₂ НАДФН+Н⁺,О₂

НАДФН+Н⁺ 2КоА-SН

12-α-Гідроксилаза Відновлення, гідроксилювання,

Пропіоніл-КоА окиснення Пропіоніл-КоА

Холіл-КоА Хенодезоксихоліл-КоА

(3,7,12-триоксихоланова) (3,7-діоксихоланова)

Таурин Гліцин Таурин Гліцин

Кон'югація

КоА-SН КоА-SН КоА-SН КоА-SН

Таурохолева кислота Глікохолева кислота Тауро- і глікохено-

дезоксихолева кислоти

(П е р в и н н і ж о в ч н і к и с л о т и)

Декон'югування,

КИШЕЧНИК 7-α-дегідроксилювання

Дезоксихолева кислота Літохолева кислота

(3,12-діоксихоланова) (3-оксихоланова)

(В т о р и н н і ж о в ч н і к и с л о т и)

95% повертається у печінку

5% виділяється з фекаліями

Рисунок 19 – Схема біосинтезу жовчних кислот

Після утворення 7-α-гідроксихолестеролу синтез жовчних кислот розгалужується, у результаті чого утворюється холева кислота, яка має додаткову α-ОН-групу в 12-му положенні, та хенодезоксихолева кислота. Обидва шляхи вміщують реакції відновлення, гідроксилювання та скорочення бічного ланцюга молекули 7-α-гідроксихолестеролу.

НО

СООН

СООН

НО ОН НО ОН

Холева кислота Хенодезоксихолева кислота

Кон'югація жовчних кислот із гліцином і таурином приводить до утворення глікохолевої, таурохолевої та відповідних кон'югатів хенодезоксихолевої кислоти. У кишечнику частина первинних жовчних кислот під дією бактерій декон'югує та дегідроксилюється у 7-му положенні, що приводить до утворення вторинних жовчних кислот: з холевої – дезоксихолевої, з хенодизоксихолевої – літохолевої.

Жовчні кислоти у вигляді натрієвих і калієвих солей містять у своїй структурі гідрофільні (радикали гліцину і таурину) та гідрофобні (стероїдне ядро) групи, і завдяки амфіпатичним властивостям беруть участь у:

а) емульгуванні ліпідів у ШКТ;

б) активації панкреатичної ліпази;

в) формуванні міцел, у складі яких всмоктуються продукти

гідролізу ліпідів;

г) всмоктуванні жиророзчинних вітамінів (А, D, Е, К) і

каротиноїдів;

д) розчиненні та виведенні холестеролу.

3 Біосинтез стероїдних гормонів. У процесі перетворення холе-стеролу (С₂₇) на стероїдні гормони відбувається його окисне гідроксилювання, розщеплення вуглеводневого бічного ланцю-га, окиснення, відновлення та ізомеризація. Послідовно утворюється прегненолон (С₂₁) та прогестерон (С₂₁). Останній у клітинах наднирникових залоз перетворюється на кортико-

стероїди: кортизол і альдостерон. У результаті модифікації бічного ланцюга прогестерону у статевих залозах синтезуються андрогени (С₁₉) та естрогени (С₁₈).

4 Біосинтез вітаміну Д₃. Утворення вітаміну D₃ (С₂₇) відбуваєть-ся шляхом розщеплення кільця холестеролу з утворенням прові-таміну D₃, останній гідроксилюється до 1,25-дигідроксихоле-кальциферолу (кальцитріолу) - активної форми вітаміну.

2.5.3 Шляхи екскреції холестеролу. Пул холестеролу в організмі підтримується за рахунок його екзогенного надход-ження, біосинтезу та екскреції. У зв'язку з тим, що кільце холестеролу не може бути окиснене в клітинах організму, він екскретується у формі:

1 Жовчних кислот. У результаті ентерогепатичної циркуляції частина жовчних кислот (500 мг/добу) виводиться з організму.

2 Копростанолу. Останній утворюється з холестеролу, що не абсорбується у кишечнику і перетворюється під дією кишкової мікрофлори.

3 Нейтральних стероїдів – продуктів метаболізму стероїдних гормонів.