2 Послідовність реакцій синтезу насичених жирних кислот

Синтез жирних кислот забезпечує мультиензимний комплекс синтаза жирних кислот (пальмітилсинтаза), що складається з 6 ферментів і специфічного ацилтранспортуючого протеїну (АТП). Всі індивідуальні компоненти комплексу зібрані в компактну структуру. АТП має дві вільні HS-групи. Одна сульфгідрильна група належить залишку цистеїну, а друга – простетичній групі 4-фосфопантотеїну. Функція АТП у біосинтезі жирних кислот анаголічна функції КоА у β-окисненні жирних кислот.

• Синтез жирної кислоти починається з приєднання до однієї HS-групи ацилтранспортуючого протеїну ацетильної групи з ацетил-КоА, до другої HS-групи – малонільної групи із малоніл-КоА:

Ацетил-трансацилаза

(1) СН₃-СО-S-КоА + HS-АТП СН₃-СО-S-АТП + HS-КоА

Ацетил-КоА Ацетил-АТП

Малоніл-трансацилаза

(2) НООС-СН₂-СО-S-КоА + HS-АТП

Малоніл-КоА

НООС-СН₂-СО-S-АТП + HS-КоА

Малоніл-АТП

• Конденсація ацетильної та малонільної груп із виділенням СО₂ і утворенням ацетоацетильної групи, яка приєднана до однієї НS-групи, а друга НS-група стає вільною:

Ацил-малоніл-АТП

(конденсуючий фермент)

(3) СН₃-СО-S-АТП + НООС-СН₂-СО-S-АТП

Ацетил-АТП Малоніл-АТП

СН₃-СО-СН₂-СО-S-АТП + НS-АТП + СО₂

Ацетоацетил-АПБ

• Наступні реакції синтезу протилежні до реакцій β-окиснення жирних кислот.

• Відновлення кетогрупи у β-положенні до гідроксильної:

β-Кетоацил-АТП-редуктаза

(4)СН₃-СО-СН₂-СО-S-АТП + НАДФН + Н⁺

Ацетоацетил-АПБ

СН₃-СН(ОН)-СН₂-СО-S-АТП + НАДФ⁺

β-Гідроксибутирил-АТП

• Дегідратація β-Гідроксибутирил-АТП з утворенням подвійного зв'язку між 2-м і 3-м положеннями:

β-Гідроксиацил-АТП-дегідрогеназа

(5) СН₃-СН(ОН)-СН₂-СО-S-АТП

β-Гідроксибутирил-АТП

СН₃-СН=СН-СО-S-АТП + Н₂О

Кротоніл-АТП

• Відновлення подвійного зв'язку:

Еноїл-АТП-редуктаза

(6) СН₃-СН=СН-СО-S-АТП + НАДФН + Н⁺

Кротоніл-АТП

СН₃-СН₂-СН₂-СО-S-АТП + НАДФ⁺

Бутирил-АТП

Далі цикл реакцій повторюється. У випадку синтезу пальмітинової кислоти (С₁₆) необхідно 7 циклів, у кожному з яких початком є приєднання молекули малоніл-АТП до карбоксильного кінця ланцюга жирної кислоти, що росте. При цьому відщеплюється дистальна карбоксильна група малоніл-АТП у вигляді СО₂. Таким чином, ланцюг жирної кислоти послідовно наростає від метильного кінця до карбоксильного.

Основні етапи синтезу жирних кислот наведені на рис.10.

СН₃СО-S-КоА СО₂ АТФ+Н₂О

НS-АТП

НS-КоА Ацетил-КоА АДФ+Н₃РО₄

НООС-СН₂-СО- S-КоА

СН₃-СО-S-КоА Малоніл-КоА

Ацетил-АТП НS-АТП

НS-КоА

НООС-СН₂-СО- S-АПБ

Малоніл-АТП

СО₂

СН₃СОСН₂СО-S-АТП

Ацетоацетил-АТП

НАДФН + Н⁺

НАДФ⁺

СН₃СН(ОН)СН₂СО-S-АТП

3-Гідроксибутирил-АТП

Н₂О

СН₃СН=СНСО-S-АТП

Кротоніл-АТП

НАДФН + Н⁺

НАДФ⁺

СН₃СН₂СН₂СО-S-АТП

Бутирил-КоА

Жирна кислота з парною

кількістю атомів вуглецю

Рисунок 10 – Загальна схема синтезу жирних кислот

• Завершується синтез жирної кислоти відщепленням HS-АТП від пальмітоїл-АТП під впливом деацилази:

Деацилаза

СН₃-(СН₂)₁₄-СО-S-АТП + Н₂О СН₃-(СН₂)₁₄-СООН + НS-АТП

Пальмітоїл-КоА Пальмітинова кислота

Сумарне рівняння синтезу пальмітинової кислоти:

СН₃-СО-S-КоА + 7НООС-СН₂-СО-S-КоА + 14НАДФН + 14Н⁺

Ацетил-КоА Малоніл-КоА

СН₃-(СН₂)₁₄-СООН + 7СО₂ + 8НS-КоА + 14НАДФ⁺ + 6Н₂О

Пальмітинова кислота

Враховуючи, що на утворення однієї молекули малоніл-КоА з ацетил-КоА використовується одна молекула АТФ і одна молекула СО₂, яка потім відщеплюється, сумарне рівняння таке:

8СН₃-СО-S-КоА + 7АТФ + 14НАДФН + 14Н⁺

Ацетил-КоА

СН₃-(СН₂)₁₄-СООН + 14НАДФ⁺ + 8НS-КоА + 7АДФ + 7Н₃РО₄ + 6Н₂О

Пальмітинова кислота

Регуляція біосинтезу насичених жирних кислот.

Регуляція синтезу жирних кислот відбувається на рівні ацетил-КоА-карбоксилази і мультиферментного комплексу синтази жирних кислот.

1 Регуляція активності ацетил-КоА-карбоксилази здійсню-ється за рахунок трьох механізмів.

1.1 Алостерична регуляція.

а) Активатором ферменту є цитрат, збільшення кон-центрації якого у постсорбційний період активує анаболічні процеси в клітині, тобто запасання надлишків ацетил-КоА у вигляді жирів. За відсутності активатора ензим малоактивний.

б) Інгібітором ферменту є кінцеві метаболіти – пальмітоїл-КоА та стеароїл-КоА. Кінцеві продукти біосинтезу інгібують власний синтез за принципом негативного зворотного зв'язку.

1.2 Ковалентна модифікація

Активність ензиму регулюється за рахунок ц-АМФ залежного фосфорилювання (неактивна форма ферменту) та дефосфорилювання (активна форма ферменту). Трансформація ферменту в активну та неактивну форму регулюється дією гормонів. Інсулін – активує, адреналін, норадреналін, глюкагон – інгібують ензим.

1.3 Зміна швидкості синтезу ферменту:

а) Ферментна індукція – збільшення синтезу ензиму, яке спостерігається при високовуглеводній дієті або споживанні раціону з низьким вмістом ліпідів.

б) Ферментна репресія – зниження швидкості синтезу ензиму при голодуванні або споживання збагаченого жирами раціону.

2 Регуляція активності мультиензимного комплексу синтази жирних кислот (циклу Лінена) здійснюється за рахунок механізмів:

2.1 Алостеричної регуляції - активація окремих ферментів комплексу фосфорильованими моносахаридами (глюкозо-6-фосфат та ін.); інгібування ферментів кінцевим продуктом біосинтетичного шляху – пальмітоїл-КоА.

2.2 Зміни швидкості синтезу окремих ферментів комплексу в умовах голодування та постсорбтивний період.