4.1.6. Методика получения 1-[3-(замещенных)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновых кислот

Смесь 0.1 моль 3, 0.1 моль этилового эфира пиперидин-3-карбоновой кислоты, 0.11 мольKOH, 10 гKF/Al₂O₃, 0.01 моль 18-краун-6 в 100 мл ДМСО перемешивали 24 час при температуре 100°С. К фильтрату после отделения осадка неорганических солей прибавляли раствор 0.25 моль КОН в 250 мл воды и перемешивали 2 час при 80-90°С. Раствор отфильтровывали, фильтрат нейтрализовали конц.HClи оставляли на ночь для кристаллизации. Выпавший осадок промывали водой и высушивали.

Спектр ЯМР ¹Н,, м.д. (J, Гц): 12.20 с (1H, СООН); 7.96 д (1Н, Н⁶,³J= 2.7), 7.86 д (1Н, Н⁵,³J=2.7); 7.29 т (2Н, Н^5’,6’, ³J=3.55), 7.26 с (1Н, Н^2’), 7.23 м (1Н, Н^4’), 2.35 с (3H,CH₃), 3.82 д (1H,He^2”,³J= 12,8); 3.62 д (1H,He^6”,³J= 12,8); 2.96 т (1Н,Ha^2”,³J=11.5); 2.85 т (1H,Ha^6”,³J= 10.75), 2.08 м (1H,He^4”), 1.70 м (1Н,Ha^4”), 1.85 м (1H,He^5”), 1.60 м (1H,Ha^5”), метиновый протон при атоме С-3 наблюдается в виде мультиплета при δ 2.60 м.д..

4.2. Общая методика получения амидов 1-[3-(замещенных)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновых кислот.

К раствору 1 моль 4в абсолютном ДМФА добавляли 1.1 моль КДИ (1,1′-N,N′-карбонилдиимидазола). Реакционную смесь перемешивали на магнитной мешалке при температуре 40–50⁰С в течение 1.5 часов. По окончании первой стадии реакции (после прекращения выделения углекислого газа) к образовавшемуся имидазолиду добавляли 0.7 моль амина при температуре 50–60⁰С. Через 8 – 10 часов выделяли целевые продукты высаждением 10%-ным растворомNa₂CO₃. Образовавшиеся осадки отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из пропанола-2.

1-[3-(фенилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоксо-3-хлор-бензиламид

Выход 60,7 %. Т.пл. 166-167С. R_f= 0.37. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 8,41 т (1H, NH,³J= 5.6), 7,97 д (1Н, Н⁶, ³J= 2.6), 7.86 д (1Н, Н⁵,³J=2.5); 7.46 м (2Н, Н^2’,6’); 7.43 т (2Н, Н^3’,5’, ³J= 3.2); 3.73 м (2H,He^2”,6”), 2.94 т (1Н, Ha^2”, 11,7); 2.78 т (1H,Ha^6”,³J= 11.6); 1.97 д (1H,He^4”,³J= 12.2); 1,71 м (1Н, Ha^4”); 1.85 д (1H,He^5”,³J= 12.0), 1.65 м (1H,Ha^5”); 2.62 м (1H,H^3”); 7.31 т (1Н, H^5*, ³J= 7.8 ), 7.26 шс (1Н, Н^2*), 7.24 д (1Н, Н^4*,³J=7.6); 7.20 д (1Н, Н^6*,³J=7.6); 4.27 д, (2Н, СН₂N,³J =5,5)

1-[3-(фенилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоксо-циклогептиламид.

Выход 68%. Т.пл. 154-155С. R_f= 0.82. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 7.67 д (1H, NH,³J= 8.1); 7.97 д (1Н, Н⁶,³J= 2.4); 7.86 д (1Н, Н⁵,³J=2.5); 7.47 м (2Н, Н^2’,6’); 7.46 м (2Н, Н^3’,5’); 3.73 м (2H,He^2”,6”); 2,93 т (1Н,Ha^2”, 11.3); 2.77 м (1H,Ha^6”); 1.90 м (1H,He^4”); 1.70 м (1Н,Ha^4”); 1.83 м (1H,He^5”); 1.63 м (1H,Ha^5”); 2.50 м (1H,H^3”); 3.72 д, (1Н, Н^1*,³J=12,5); 1.89 м (2Н, Не^2*7*); 1.82 м (2Н, На^2*7*); 1.73 м (2Н, Не^3*6*); 1.85 м (2Н, На^3*6*); 1.86 м (4Н, На^4*5*).

1-[3-(фенилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоксо-(фуран-2-ил-метил)амид.

Выход 63,6%. Т.пл. 160-161С.R_f= 0.82. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 8.30 т (1H, NH, ³J= 5.6); 7.97 дд (1Н, Н⁶), 7.86 дд (1Н, Н⁵); 7.48 м (2Н, Н^2’,6’); 7.43 т (2Н, Н^3’,5’,³J= 3,0); 3.72 м (2H,He^2”,6”); 2.93 т (1Н,Ha^2”,³J= 11,8); 2.76 т (1H,Ha^6”,³J=11,8); 1.97 д (1H,He^4”,³J= 12.0); 1.72 м (1Н,Ha^4”); 1.82 д (1H,He^5”,³J= 12.0); 1.62 м (1H,Ha^5”); 2.60 м (1H,H^3”); 7.46 м (1Н, Н^3*); 6.34 шс (1Н, Н^4*); 6.19 д (1Н, Н^5*,³J=3,2); 4.27 д (2Н, СН₂N,³J = 5,6).

1-[3-(фенилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоксо-(4-метоксибензил)амид.

Выход 57%. Т.пл. 167-168⁰С. R_f= 0.83. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 8.26 т (1H, NH,³J=6,0); 7.97 д (1Н, Н⁶,³J= 2.4); 7.86 д (1Н, Н⁵,³J=2.4); 7.47 м (2Н, Н^2’,6’); 7.45 м (2Н, Н^3’,5’); 3.71 шс (2H,He^2”,6”); 3.94 т (1Н,Ha^2”, ³J= 11.5); 2.78 т (1H,Ha^6”,³J = 11.6); 1.94 д (1H,He^4”,³J= 12.0); 1.70 м (1Н,Ha^4”); 1.83 д (1H,He^5”,³J= 12.2); 1.64 м (1H,Ha^5”); 2.60 м (1H,H^3”); 7.16 д (2Н, Н^2*,6*,³J=8.0); 6.83 д (2Н, Н^3*,5*,³J =8.3); 4.21 д (2Н, СН₂N,³J=6.1); 3.73 с (3Н, СН₃).

1-[3-(фенилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоксо-(3,4,5-триметоксифенил) амид.

Выход 64% Т.пл.160-161⁰С.R_f= 0.82. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 9.82 с (1H, NH), 7.98 д (1Н, Н⁶, ³J= 2.7 ), 7.88 д (1Н, Н⁵,³J= 2.7), 7.46 м (2Н, Н^2’,6’), 7.43 т (2Н, Н^3’,5’,³J= 3.0), 3.77 шс (2H, He^2”,6”), 3.00 т (1Н,Ha^2”, ³J=11.6), 2.79 м (1Н, На^6”), 2.0 д (1H,He^4”,³J= 12.0), 1.73 м (1Н,Ha^4”), 1.86 м (1H,He^5”), 1.68 м (1H,Ha^5”), 2.73 м (1H,H^3”), 6.98 с (2Н, Н^2*,6*); 3.75 с (6Н, Н^3*,5*OCH₃); 3.62 с (3Н, Н^4*OCH₃).

1-[3-(фенилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоксо –циклопропиламид.

Выход 68% Т.пл. 151-152⁰С. R_f= 0.93. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 7.84 шс (1H, NH), 7.96 д (1Н, Н⁶,³J= 2,4), 7.86 д (1Н, Н⁵,³J=2.5), 7.47 м (2Н, Н^2’,6’), 7.46 т (2Н, Н^3’,5’,³J= 3.2), 3.73 кв (2H,He^2”,6”), 2.90 т (1Н, Ha^2”,³J=11.6), 2.78 т (1H,Ha^6” ,³J=11.5), 1.90 д (1H,He^4”,³J= 12.0), 1.70 м (1Н,Ha^4”), 1.83 д (1H,He^5”,³J= 12.2), 1.61 м (1H,Ha^5”), 2.63 м (1H,H^3”), 2.46 м (1Н, Н^1*); 0.61 дд (2Н, Не^2*,3*3J=7,0;⁴J=2,0); 0.40м (2Н, На^2*,3*).

1-[3-(фенилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин- 3-карбоксо –(тетрагидрофуран – 2 – ил – метил)-амид

Выход 58%. Т.пл. 146-147⁰С.R_f= 0.83. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 7.89 шд (1H, NH,³J= 5.4), 7.97 д (1Н, Н⁶,³J= 2.4), 7.86 д (1Н, Н⁵,³J=2.4), 7.47 м (2Н, Н^2’,6’), 7.46 т (2Н, Н^3’,5’,³J= 3.2), 3.14 т (2H,He^2”,6”,³J= 6.0), 2.92 т (1Н,Ha^2”,³J= 11.7), 2,78 т (1H,Ha^6”,³J= 11.5), 1.90 д (1H,He^4”,³J= 12.0), 1.62 м (1Н,Ha^4”), 1.83 д (1H,He^5”,³J= 12.2), 1.53 м (1H,Ha^5”), 2.60 м (1H,H^3”), 3.83 т (1Н, Н^2*,³J = 6,0), 3.80 т (2Н, Н^5*,³J = 7,1); 3.72м (2Н, СН₂N); 1.93м (1Н, Не^3*), 1.72м (1Н, На^3*), 1.91 м (2Н, Н^4*).

1-[3-(фенилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоксо -пентиламид

Выход 62%. Т.пл. 150-151⁰СR_f= 0.92. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 7.73 т (1H, NH,³J= 5.65), 7.87 д (1Н, Н⁶,³J= 2.5), 7.86 д (1Н, Н⁵,³J= 2.5), 7.46 м (2Н, Н^2’,6’), 7.43 м (2Н, Н^3’,5’), 3.70 т (2H,He^2”,6”,³J=12.6), 3.02 кв (1Н,Ha^2”), 2.88 т (1H,Ha^6”,³J= 11.6), 1.90 м (1H,He^4”), 1.72 м (1Н,Ha^4”), 1.82 м (1H,He^5”), 1.60 м (1H,Ha^5”), 2.76 т (1H,H^3”,³J= 11.2), 3.04 м (2Н, Н^1*), 1.41 м (2Н, Н^2*), 1.29 м (4Н, Н^3*4*), 0.89 т (3Н СН₃ , ³J= 6.9).

1-[3-(фенилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоксо –(3-метоксибензил)-амид.

Выход 68%. Т.пл. 148-149⁰С. R_f= 0.88 Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 8.34 т (1H, NH,³J= 6.35), 7.96 д (1Н, Н⁶,³J=2.7), 7.86 д (1Н, Н⁵ ,³J=2.7), 7.46 м (2Н, Н^2’,6’), 7.43 т (2Н, Н^3’,5’,³J= 3.15), 3.76 шс (2H,He^2”,6”), 2.93 т (1Н,Ha^2”, 11.5), 2.78 т (1H,Ha^6”,³J= 11.6), 1.99 д (1H,He^4”,³J= 12.2), 1.72 м (1Н,Ha^4”), 1.84 д (1H,He^5”,³J= 12.0), 1.68 м (1H,Ha^5”), 2.62 м (1H,H^3”), 7.19 т (1Н, Н^5*,³J = 8.0), 6.81 шс (1Н, Н^2*), 6.79 д (1Н, Н^4*,³J = 2.7), 6.77 д (1Н, Н^6*,³J = 8.3), 4.26 д (2Н, СН₂N,³J=5.9), 3.74c(3H,OCH₃).

1-[3-(фенилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин- 3-карбоксо – (пиперидин- п- 1,3-диоксолан)амид.

Выход 66%. Т.пл. 124-125⁰С.R_f= 0.22. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 7.96 д (1Н, Н⁶,³J= 2.6), 7.86 д (1Н, Н⁵,³J=2.6), 7.46 м (2Н, Н^2’,6’), 7.43 м (2Н, Н^3’,5’), 3.70 м (2H,He^2”,6”), 3.01 м (1Н,Ha^2”), 2.86 м (1H,Ha^6”), 1.89 м (1H,He^4”,), 1.70 м (1Н,Ha^4”), 1.80 м (1H,He^5”), 1.63 м (1H,Ha^5”), 2.82 м (1H,H^3”), 3.92с (4Н, Н^5*6*), 3.70 м (4Н, Н^2*9*), 1.69 м (4Н, Н^3*8*)

1-[3-(м-толлилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин- 3 -карбоксо- N - 3 –хлор-бензиламид

Выход 67% Т.пл. 129-130⁰С.R_f= 0.85. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 8.41 т (1H, NH,³J= 5.65), 7.96 д (1Н, Н⁶ , ³J=2.6), 7.86 д (1Н, Н⁵, ³J=2.6), 7.32 т (2Н, Н^5’,³J=7.5), 7.28 с (2Н, Н^2’), 7.26 д (1Н, Н^4’, ³J=9.0), 7.21 д (1Н, Н^6’, ³J=8.2), 2.35 с (3H,CH₃), 3.76 т (2H,He^2”,6” , ³J= 10.05), 2.94 т (1Н,Ha^2”,³J= 11.7), 2.78 т (1H,Ha^6”,³J= 11.15), 2,00 д (1H,He^4”,³J= 11.1), 1.71 м (1Н,Ha^4”), 1.84 д (1H,He^5”,³J= 12,4), 1.68 м (1H,Ha^5”), 2.63 м (1H,H^3”), 7.32 м (2Н, Н^4*5*), 7.30 м (1Н, Н^2*), 7.20 м (1Н, Н^6*), 4.28 д (2Н, СН₂N, ³J=5.7)

1-[3-(м-толлилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин- 3-карбоксо- N –(пиридин – 3 – илметил)амид

Выход 67% Т.пл. 132-133⁰С.R_f= 0.83. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 7.63 д (1H, NH,³J= 7.7), 7.95 д (1Н, Н⁶ , ³J=2.7), 7.85 д (1Н, Н⁵, ³J=2,4), 7.30 т (2Н, Н^5’,³J=7.5), 7.28 с (2Н, Н^2’), 7.26 д (1Н, Н^4’, ³J=9,0), 7.21 д (1Н, Н^6’, ³J=8,2), 2.35 с (3H,CH₃), 4.30 кв (2H,He^2”,6” ), 2.94 т (1Н,Ha^2”,³J= 11.85), 2.77 т (1H,Ha^6”,³J= 10.85), 1.96 д (1H,He^4”,³J= 12.4), 1.73, м (1Н,Ha^4”), 1.83, д (1H,He^5”,³J= 12.8), 1.64 м (1H,Ha^5”), 2.61 м (1H,H^3”), 8,45 д ( ³J=1.6, 1Н, Н^2*), 8.41 м (2Н, Н^4*6*), 7.23 м (1Н, Н^5*), 3.74 д (2Н, СН₂N)

1-[3-(м-толлилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоксо- N – циклогептиламид

Выход 56% Т.пл. 162-163⁰С.R_f= 0.82. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 7.64 д (1H, NH,³J= 7.7), 7.96 д (1Н, Н⁶ , ³J=2.6), 7.85 д (1Н, Н⁵, ³J=2.6), 7.30 т (2Н, Н^5’,³J=7.4), 7.28 с (2Н, Н^2’), 7.26 д (1Н, Н^4’, ³J=9.3), 7.23 д (1Н, Н^6’, ³J=8.2), 2.35 с (3H,CH₃), 3.72 кв (2H,He^2”,6” ), 2.90 т (1Н,Ha^2”,³J= 11.85), 2.74 т (1H,Ha^6”,³J= 11.15), 1.90 м (1H,He^4”), 1.73 м (1Н,Ha^4”), 1.80 м (1H,He^5”) 1,70 м (1H,Ha^5”), 2.52 м (1H,H^3”), 3.72 м (1Н, Н^1*), 1.58 т (10,05 4Н, Н^2*7*), 1.51 м (4Н, Н^3*Н6*), 1.41 м (4Н, Н^4*5*).

1-[3-(м-толлилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин - 3-карбоксо- N – циклопентиламид

Выход 70% Т.пл. 123-124⁰С.R_f= 0.88. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 7.69 д (1H, NH,³J= 7.3), 7.95 д (1Н, Н⁶ , ³J=2.7), 7.85 д (1Н, Н⁵, ³J=2.6), 7.30 т (2Н, Н^5’,³J=7.4), 7.28 с (2Н, Н^2’), 7.26 д (1Н, Н^4’, ³J=9.0), 7.21 д (1Н, Н^6’, ³J=8.2), 2.35 шс (3H,CH₃), 3.73 кв (2H,He^2”,6” ), 2.90 т (1Н,Ha^2”,³J= 11.85), 2.74 т (1H,Ha^6”,³J= 11.4), 1.91 д (1H,He^4”,³J= 11.5), 1.68 м (1Н,Ha^4”), 1.82 м (1H,He^5”), 1.52 м (1H,Ha^5”), 2.50 м (1H,H^3”), 3.99 кв (1Н, Н^1*), 1.80 м (2Н, Не^2*5*), 1.65 м (2Н, На^2*5*), 1.51 м (2Н, Не^3*, Не^4*), 1.38 кв (2Н, На^3*, На^4*).

1-[3-(м-толлилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин- 3-карбоксо- N – (3-фенилпропиламид)

Выход 63% Т.пл. 123-124⁰С.R_f= 0.82. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 7.81 т (1H, NH,³J= 5.4), 7.96 д (1Н, Н⁶ , ³J=2.4), 7.85 д (1Н, Н⁵, ³J=2.4), 7.35 т (2Н, Н^5’,³J=7.5), 7.28 с (2Н, Н^2’), 7.26 д (1Н, Н^4’, ³J=9.0), 7.23 д (1Н, Н^6’, ³J=8.1), 2.35 с (3H,CH₃), 3.11 кв (2H,He^2”,6” ), 2.91 т (1Н,Ha^2”,³J= 11.80), 2.77 т (1H,Ha^6”,³J= 11.2), 1.95 д (1H,He^4”,³J= 11.3), 1.70 м (1Н,Ha^4”), 1.82 д (1H,He^5”,³J= 12.4), 1.63 м (1H,Ha^5”), 2.55 м (1H,H^3”), 7.30 д (³J=6.9, 2Н, Н^3*5*), 7.25 м (2Н, Н^2*6*), 7.24 м (1Н, Н^4*), 3.72 м (2Н, СН₂N), 2.59 т (³J=7,85, 2Н, СН₂^3*), 1.72 т (2Н,³J=7.5, СН₂^2*)

1-[3-(м-толлилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоксо- N – (3-метоксибензил)амид

Выход 64% Т.пл. 114-115⁰С.R_f= 0.83. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 8.31 т (1H, NH,³J= 6.0), 7.96 д (1Н, Н⁶ , ³J=2.4), 7.85 д (1Н, Н⁵, ³J=2.4), 7.30 т (2Н, Н^5’,³J=7.4), 7.28 с (2Н, Н^2’), 7.26 д (1Н, Н^4’, ³J=9.3), 7.23 д (1Н, Н^6’, ³J=8.2), 2.35 с (3H,CH₃), 3.75 шс (2H,He^2”,6” ), 2.95 т (1Н,Ha^2”,³J= 11.85), 2.77 т (1H,Ha^6”,³J= 11.4), 1.97 д (1H,He^4”,³J= 11.5), 1.74 м (1Н,Ha^4”), 1.84 д (1H,He^5”,³J= 12.1), 1.68 м (1H,Ha^5”), 2.62 м (1H,H^3”), 7.30 м (1Н, Н^5*), 6.81 шс (1Н, Н^6*), 6.79 д (1Н,³J=2.9, Н^4*), 6.76 д (1Н,³J=8.4, Н^2*), 4.26 д (2Н,³J=5.9, СН₂N), 3.75 шс -ОСН₃

1-[3-(м-толлилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоксо- N – (бензо[d][1,3] диоксол – 5 –илметил)амид

Выход 69% Т.пл. 149-150⁰С.R_f= 0.82. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 8.27 т (1H, NH,³J= 5.85), 7.96 д (1Н, Н⁶ , ³J=2.7), 7.85 д (1Н, Н⁵, ³J=2.5), 7.32 т (2Н, Н^5’,³J=7.3), 7.28 с (2Н, Н^2’), 7.26 д (1Н, Н^4’, ³J=10.0), 7.23 д (1Н, Н^6’, ³J=8.0), 2.35 с (3H,CH₃), 3.73 д (2H,He^2”,6” ,³J= 11.5), 2.93 т (1Н,Ha^2”,³J= 11.86), 2.77 т (1H,Ha^6”,³J= 11.15), 1.95 д (1H,He^4”,³J= 11.9), 1.71 м (1Н,Ha^4”), 1.83 д (1H,He^5”,³J= 12.1), 1.68 м (1H,Ha^5”), 2.59 м (1H,H^3”), 6.77 д (2Н,³J= 8.2, Н^2*3*), 6.71 д (1Н,³J=8.1 Н^9*), 5.94 с (2Н, Н^6*), 4.18 д (³J= 6.2 СН₂).

1-[3-(м-толлилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоксо- N – циклопропиламид

Выход 62% Т.пл. 148-149⁰С.R_f= 0.88. Спектр ЯМР¹Н,, м.д. (J, Гц): 7.82 д (1H, NH,³J= 3.8), 7.95 д (1Н, Н⁶ , ³J=2.5), 7.85 д (1Н, Н⁵, ³J=2.7), 7.30 т (2Н, Н^5’,³J=7.4), 7.29 с (2Н, Н^2’), 7.26 д (1Н, Н^4’, ³J=10.4), 7.21 д (1Н, Н^6’, ³J=8.2), 2.35 с (3H,CH₃), 3.70 кв (2H,He^2”,6”), 2.88 т (1Н,Ha^2”,³J= 11.75), 2.74 т (1H,Ha^6”,³J= 11.35), 1.90 д (1H,He^4”,³J= 11.1), 1.70 м (1Н,Ha^4”), 1.83 д (1H,He^5”,³J= 12.3), 1.60 м (1H,Ha^5”), 2.62 м (1H,H^3”), 2.45 м (1Н, Н^1*), 0.61 м, (2Н, Н^2*), 0,41 д (2Н, ³J=2,7, Н^3*).