3.1.3. Использование каталитической системы kf/Al2­o3 для активации атома хлора в реакциях нуклеофильного замещения

Использование избытка нуклеофильного агента, замена толуола на ДМСО или ДМФА, повышение температуры до 100⁰С и увеличение времени реакции не позволило в данных условиях заместить второй атом хлора. Положительный результат был получен при использовании в качестве катализатора калий фторида, нанесенного на алюминий оксид, и краун-эфира. Нагревание реакционной смеси в течение 24 часов при температуре 100^С дает необходимые 2,3-дизамещенные пиразины с умеренным выходом (60%) (схема 2).

Схема 2

(R₁,R₂=Alkyl, Сycloalkyl,Aryl,Heterylи др).

Смесь 2-хлор-3-(замещенного)пиразина (3), этилового эфира пиперидин-3-карбоновой кислоты,KOH,KF/Al₂O₃, 18-краун-6 в ДМСО перемешивали 24 час при температуре 100°С. К фильтрату после отделения осадка неорганических солей прибавляли водный раствор КОН, перемешивали 2 часа при 80-90°С. Раствор отфильтровывали, фильтрат нейтрализовали концентрированной соляной кислотой и оставляли на ночь для кристаллизации. Выпавший осадок промывали водой и высушивали.

Строение полученного соединения 4 доказывали методом ЯМР¹Н спектроскопии.

В наиболее слабом поле при δ 12,20 м.д. проявляется уширенный сигнал карбоксильной группы (рис. 2). При δ 7,96 и 7,86 м.д. наблюдаются два узких дублетных сигнала (³J= 2.7 Гц) незамещенных протонов пиразинового цикла. Четырехспиновая система протоновм-замещенной тиофенольной группы проявляется в виде триплета при δ = 7,29 (2Н,Н^5’6’,³J= 3,55), синглета при δ = 7,26 (1Н, Н^2’) мультиплета при δ = 7,23 (1H,H^4’). Протоны метильной группы дают синглет приδ2,35 м.д. Аксиальные и экваториальные протоны метиленовых групп пиперидинового цикла, преимущественно находящегося в конформациикресло, образуют группу хорошо разрешенных отдельных сигналов при δ = 3.82 д (1Н,H_e^2” , ³J = 12,8 ), 3.62 д (1Н,H_e^6”, ³J = 12.8), 2.96 т (1Н,H_a^2”, ³J = 11.5), 2.85 т (1Н,H_a^6”, ³ J = 10.75), 2.08 м (1Н,H_e^4”), 1.85 м (1Н,H_e^5”), 1.70 (1Н,H_a^4”), 1.60 м (1Н,H_a^5”)м.д., метиновый протон при атоме С-3 наблюдается в виде мультиплета при δ 2.60 м.д..

Рис.2

Ямр 1н спектр 1-[3-(м-толилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты

3.2. Амиды 1-[3-(замещенных) пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновых кислот.

3.2.1. Синтез карбамидных производных

1-[3-(замещенных)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновых кислот

Полученная по схеме41-[3-(замещенная)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновая кислота4была затем использована для синтеза широкого ряда карбоксамидных производных5. Кислоту4вводили в реакцию с аминами с использованием карбодиимидазольной активации (КДИ) (схема 3).

Схема 3

(R₁, R₂ = Alkyl, Сycloalkyl, Aryl, Heteryl и др., R₃ = H, CH₃)

К раствору 1-[3-(замещенной)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты (4)в абсолютном ДМФА добавляли КДИ (1,1′-N,N′-карбонилдиимидазола). Реакционную смесь перемешивали при температуре 40–50⁰С в течение 1.5 часов. По окончании первой стадии реакции, о которой судят по завершению выделения углекислого газа, к образовавшемуся имидазолиду добавляли амин при температуре 50–60⁰С. Через 8 – 10 часов выделяли целевые продукты высаждением растворомNa₂CO₃. Образовавшиеся осадки отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из пропанола-2. Выход соединений составил 40-70 %.

Для увеличения структурного разнообразия целевых продуктов использовали первичные и вторичные амины алифатического, циклоалифатического, ароматического и гетероциклического рядов. В ходе экспериментов было выяснено, что природа амина оказывает заметное влияние на скорость и полноту указанной реакции. В общем случае алифатические амины наиболее эффективно участвуют в этой реакции, позволяя получать более высокие выходы целевых соединений. Менее нуклеофильные ароматические и гетероароматические амины реагируют несколько медленнее. Это обстоятельство следует учитывать при планировании синтеза больших рядов соединений общей структуры 5в условиях проведения параллельных реакций.