Osnovy_obschey_patologii_Zaychik_Churilov
.pdf! |
|
331 |
|
клеток — вызваннойсамымиразнымипр чина |
|
минапример( ,в |
|
апоптозелимфоцитовподдействиемкакглюкокортикоидов,так |
|
|
|
вирусаСПИДа)Пути. патогенногодействияАКРпредставленына |
|
|
|
рисунке 37. |
|
|
|
Легкозамет,чтопрвсехивышеназванныхтьпроцесса |
|
х,когда |
|
гибельклетидетсактивнымучастиемсвободныхрадикалов |
|
|
|
отсутствуетпервичксиягипилинявляетсяа глубокой. |
|
|
|
ПоказаночтовысконцентрациикиеАКРмогутиндуцировать |
|
|
|
некробиоз,носредниемалыеконцтжеАКРхнтрации |
|
|
|
(наперек, ример |
исиводорода)способнывключатьпрограмму |
|
|
апопт.Прооксидантза2,3 |
-диметокси-1,4-нафтодхинонвмалых |
||
концентстимулируклетокп ацол ,вяхфсреднихрацию |
— вызываетнекроз. |
— |
|
запускаетапоптоз,ввысоких |
|
|
|
По-видимому,свободнорадикальнаягибельклетк |
|
и,доизвестной |
|
степени,альтернативнаописаннвышегипоксическому |
|
|
|
некр,хотяимеетбиозусниммногообщего,включаяпочти |
|
|
|
идентичныефинальныестадии. |
|
|
|
Какивслучаекальцием,граньмеждустимуляцией |
|
дьбаклеткипри |
|
повреждением — временнаяиколичественная,су |
|||
активацииАКР |
— этов балпрос.Таобнсаким,равновесиезом |
|
|
междугенериинациейАКРктивациклеткеможетй |
— иэтофундаментальная |
||
устанразнвлиуровматьсяне |
|
||
неспецифичсоставляющаяаяклеточнойр , тивности |
|
|
|
модуклирующаяет |
очныеотвнаразнообразныетыконкретные |
|
стимулы.Биор,пегуляторыречисленныевышетаблице4,всез исключениятакилиинзатрбапрооксидантныхгиваютланс антиоксисткл.идантныхетким
АНТИОКСИДАНТНЫЕМЕХАНИЗМЫ КЛЕТОК
Антиоксиданты — этом леку |
лы,обладающиелабильным |
водородныматомомснеспареннымэлектроном: |
|
! |
332 |
гдеАН — антиоксидант,А -Аегостабильный несвободнорадикальныйпродукт.
Множествоантиоксид,вырабклеткамитываемыхнтов |
|
|
|
поглощаизвнекачполностьюемыхстве,либочастично |
|
|
|
незаменимыхсоединенсдержклеточноеати«йваютружиемное», |
|
|
|
препятствуядлительномусуществовавысконцентрацийкихию |
|
|
|
А.КртР,избытокгомеАКРможетсеквестрироваться |
— непростонаборвеществ.Они |
|
|
пероксис.Антиоксидантымах |
|
||
способнывосстанавливатьдр |
другаипредставляютсобой |
|
|
антиоксистклидантные. мыток |
|
|
|
ОсновнымиразрушАКРслужатферментытелямикаталаза, |
|
- |
|
супероксидд,глютат,фосфолипидсмутазаонпероксидаза |
|
||
глютатионпер. оксинредуктаза |
|
|
|
По. |
ХорнсбиДж. |
Кр,имвтриекллоются |
ласса |
антиоксидантов(1983): |
|
|
|
Каталаза и глютатионпероксидаза — этоэнзимы |
|
||
предупредительногодействияпосконилькусстанавливаютАКР |
|
- |
|
(перекисьводорода),провоцирующуюцепнойсвободно |
|
радикальныйпроце,донеактивногосостояния, Супероксиддисмутаза — фермент-прерывцепной.акциитель
Онапревприащает |
[190] |
наличиивосстановительных |
эквивалент,супероксидныйанион,способный,каквпоказано |
|
|
выше,формнаактивныербоАКРватьлее,мактивнуюнее |
|
и — |
перекисьводорода,разрушаемуюкаталазой.Субстратам |
|
|
прерывателямицепнойреакциислужатфенапримеролы(, |
|
|
токоферол)иаминынапример( ,цистамин). |
|
|
Тразноветьяантиоксидантовдность |
|
— хелатирующие |
агенты,способныесвязыватьжелезоидругиеметаллы |
|
- |
катализаторыразвцеспныхвободнорадикальныхители |
реакций |
|
(напр,десфиунитиолмер). |
|
|
! |
333 |
Всеупомянутыеэнзиихзоэнзимыявляются металл.Всоихставактиферментамицентровходятных микроэлементы.
Глутатифосфолипиднпероксидаза |
|
-глутатионпероксидаза, |
|||
утилизующиеэтотметаболитдляинактивации |
|
|
|
перекисиводорода |
это |
липоперекисейобразованиемспиг товойуппы |
|
|
|
— |
|
селеносодферм.Различныетканевыержащиентыизоферменты |
|
|
|
|
|
суперокссодержатц,инкмарганецддлиимедьсмутазы. |
|
|
|
|
|
Митохизоиспользуетаяндриформамарга,цитозольныеец |
|
|
|
|
|
— цинк медь. |
|
|
|
|
|
Катаявляетсяпероксисомальнымазажелезозависимым |
|
|
|
||
металлоферментом. |
|
|
|
|
|
Глантиоксиданвныесубстратыклетокные |
|
|
— это тиоловые |
||
соединения. |
|
|
|
|
|
Книмотносятся |
глютатион, цистеин, Д-пеницилламин. |
|
|||
Глютатион — важнейшкомпонентантисистемокйидантных |
|
|
|||
печени,сердца,моз,легкихклеткровиа.Показанаего |
— пригемолизе,длянейронов |
— |
|||
защитнаяродэритроцитовль |
|
||||
приинсультенейродегензабол, альвеоцитоввныхяванрях |
|
|
— |
при |
|
— приотравозоном,длякарденииомиоцитов |
|
|
|||
миокардиодистрофиях.Глютат |
иоблнрадиопротекторнымиает |
|
|||
свойствами. |
|
|
|
|
|
Дляобразовнеобходяглютатамиоцистеинокислота,ма |
|
|
|
|
|
пработеглутатионовыхпероксидонпрев азщается |
|
|
|
|
|
дисульфид. |
|
|
|
|
|
Другаягруппавеществ,испокльзуеетканашегомыхи |
|
огостресса |
— этовитамины. |
|
|
организмадлязащитыотокислительн |
|
|
|
||
Реактивируетглутатиондисульфидфермент, ионре уктаза |
|
|
|
||
зависотНАДФНиаскорбиновоймыйкислоты.Сле,довательноля |
|
|
[191] дисульфида |
||
восстановленияреактивглютатиз ц иона |
|
|
|
||
нужнынетольмик,рониовитаэлеР меиныты |
— |
такжеЕиВ |
|
РиС,а,по |
|
некоторымсведениям |
2 Однако,аскорбиновая |
|
|||
кислотаамбивалентнаокислительно |
|
|
-восстановительныхреакциях |
|
! |
|
334 |
|
испособнаказатьипрооксидантныеэффекты,вчастности, |
|
|
|
усквосстановлениеряяжелеза,усиливающего |
оцессы.ПоХорнсбиКривелло, |
||
свободнорадикальныепр |
|||
прооксидантныеэффектывитаминаСпреобладаютприегомалых |
— прибольших,что,вкакой |
-тостепени, |
|
дозах,антиоксидантные |
|||
оправдываетрекомендацииЛ. |
Полингазамедлятьстарение |
||
предупповреклеток,вчастносждадениеь |
|
ти,прив русных |
|
инфекцияхатеросклерозе,мегадозамиаскорбиновойкислоты |
Н. |
Эймсаисоавторов(1981), |
|
(1983)Интерес,что,п.мнеБ. ниюо |
|||
уприматовтажекак, витаминС,амбивалентнымдействиемна |
|
м.такжевыше |
|
редокс-состклетокбладаетяниемочеваякис(лота |
|
||
«Диатезы»). |
|
|
|
Особеннотеснаявзаимозависимсущмеждселенствуетостьм |
|
||
ивитаминомЕ,которыеобаслуждляинактивации |
|
|
|
липоперек.ВитамЕявляетсясильнсейантиоксидантомейшим, |
|
||
таккаклосвитободныйэлектронинеучаствуетдальнейшей |
|
|
|
цепи.Протективноедействиетокоферолаособенновыражено |
|
|
|
отношенииклеточныхмембран.Классическиеэксперим нты |
|
- |
|
Дж. Блэндасчеловечесэритроцитамипоказали,чтоими10 |
|
||
дневныйприем600α |
ME |
-токоферолаежесуточноделает |
|
плазмембраныатичекрас95%кие |
|
кровяныхтелец |
|
испытуемыхрезистентнымик окислительномустрессу, |
|
|
|
котдкурсаолечениярыйвызывалстопроцентныйгемолиз. |
|
|
АктивнокофероловосстанатьвитаминомС,какливается активноссистемыглю. атионаь
Такимобразом,всистемеглутатио |
|
навзаимодействуют |
витамины,микроэлесеросодержащиеинокислотым . |
|
|
Упомянутыевитаминымикроэлементы,такжеполифенолы |
-каротиндействуют |
|
(биофлавоноиды), |
-липоеваякислота |
|
комплексеисоставляютантиокислительныйрезервклеток, |
-радикальному |
|
определяющийихрезиксвободнотентность |
||
повреждению. |
|
|
Многиепищевыепродуктысодзначительныержатколичества этихингредиентовспособнынасыщимиорг. атьнизм
Поэтому,питанобес,оптимальнопотребностиечивающее
! |
335 |
клетоквантиоксидантах,является внастоящеевремяпредметом наиболеентенсивныхразработокдиетологии.
Аутоокислипопротяводяетсямеханизмовидов атерогенеза,свободноповреждениеДНКспособноадикальное вызыватьканцерогенез,поэтомуантиоксидантыпроявляют протективноедействиеотношенииат ропухолевыхсклероза заболеваний.
Дефицитнезамсо ,отднинмыхкэтоящихсяенс ,йстеме связанразвитиеммногихзаболеваний,сопровождаемых клеточнымокислительнымповреждением.
Так,область,эндемичнаяпогеохимическ |
|
|
омудефицитуселенав |
|
провиЖэКНР(н)отличаетсяцииьсуповышеннчастос тбой |
болезньКишэн |
),аВосточнаяФинляндия |
|
|
миокардиодистрофии( |
|
|||
имеетсамоенизкоевмирегеохимическоесодержаниеселена |
|
|
|
|
рекордномалуюпродолжительностьпредстоящейжизни |
|
|
|
|
сорокалетнихмужчин. |
|
|
|
|
АмериканавтУоллбнсавязькиймеруждуил |
|
|
|
|
муковидефицитомсцидозомелуб наре енных |
|
|
|
|
новорожденных. |
|
|
|
|
Тиоловымиантиоксидслужатбогатыентами |
|
|
|
|
сульфгидрильнымигруппамицитозольныебелкитиоредоксин( ),а |
имакрофагпроисхождения,такиельного |
|
||
такжесывороточныебелк |
|
2- |
||
какцерулоплазмин,С |
|
-реактивныйбелок,гаптоглобин,α |
||
микроглобул,амилоидА.Перечбелкисисленныетезируются |
|
-1и |
||
макразличнойофаглоквответминанзацииерлейкин |
|
|
||
ряддругихмедиатороввосп.Т кимления |
|
|
бразом,осуществляется |
|
попредоыткаорганизмхранозяотнегативныхнапоследствийть |
|
|
|
|
собственокислительногоудара, анпоагентамсимого, |
|
|
|
|
вызвавшимвоспаление. |
|
|
|
|
Именновследусилениясинттвиесыворзаглобулиновточных |
рошоизвестнмедикукаждому |
|
||
— антиоксидантовпроисходит |
|
|
(СОЭ). |
|
[192] увеличениескорости |
|
реакцииоседанияэритроцитов |
Всвязиун вехарактерос льнымссатриваемыхеханизмов, СОЭускоряетсяприширокомкругеинфекций,воспалений
! |
|
|
336 |
|
|
|
|
иммунопатолпроцессразнойэти гическихлогв |
|
|
ии. |
|
|
||
Белки,усиленнонтезприв спалобъподруемыениняюти |
|
|
(см.ниже |
|
|
||
названием «положитеглобулиныостройфазы»ь е |
|
|
). |
||||
разделы «патофизиологияВоспаления» |
|
и «Пр еиммунныйответ» |
|||||
|
|
|
|
|
|
||
Типредставиичныйэтойгруппыпротеиновль |
|
— церулоплазмин |
|||||
являетсяферрооксидазойокисляетдвухважедолезонтное |
|
|
|
|
|
||
трехвалентнбезобразсвобрадикаловвания.годных |
|
|
|
|
|
||
Особуюрольвантиоксзащиградантнойте |
|
|
трансферрин — |
||||
отрицательныйглобулинстрфазы, одержаниейкоторогов |
|
|
|
|
|
||
кровипривоспалеинфекцияхи снижается. |
|
|
|
|
|
||
Онзахватываеттрехважеиможлепереноситьзонтнвг |
|
|
|
|
|
||
клетки. |
|
|
|
|
|
|
|
Какужеотмечалосьвыше,адаптивнаяценность |
|
|
гипоферремии |
||||
приостромответенаинфекциюэк |
спериментальнодоказана |
|
|
||||
связанакаталитическойрольюдвухважесистемелентногоза |
|
|
|
|
|
||
генерацииАКР. |
|
|
|
|
|
|
|
Этаформажелчрезцитотовычайно,поскосичнальку |
|
|
|
|
|
||
участвуетреакцииФенреакцияхонаразв твленияпей |
|
адкеизменениявсинтезе |
|
|
|||
окислениямембранныхлипидов.Прилихор |
|
|
|
||||
глобулиновостройфазыограничиваютутоокислиэффектельный |
|
|
|
|
|
||
железа. |
|
|
|
|
|
|
|
Коранадпочечобладоченьвысокойактивностьюиковет |
|
|
|
|
|
||
цитохром-Р-450-зависимыхоксидаз,поэтпроАКРдукциямув |
|
|
|||||
этихорганахкрайнеакти,особенно,вусловияна |
|
|
хстресса.Именно |
|
|
||
поэтомунадпочечникобладаетисключительновысокими |
|
|
|
|
|
||
потенциямиантиоксидантныхмеханизмоврекордные( количества |
|
|
|
|
|
||
аскорбвитаминаойкислотыЕ, ченьысокийуровень |
|
|
|
- |
|||
супероксиддисмутазы)Хорн. Кривеллочбиредокстают |
|
|
|
||||
состояниеадр |
енокортиважнымфа,влияющимкторомоцитовна |
|
|
||||
интенсивнстероидогенезанам рфогенезстькоры |
|
|
|
|
|
||
надпочечников,частн, ап сгибельтотическую |
|
|
|
|
|
||
эскалаторнперемклизезоныщев,атакжеунаиесмену |
|
|
локализации |
||||
паттернасинтезируемыхклеткамиразличной |
|
|
|||||
кортикоидов.Следовате,АКРвлияютнетонаклеточныеькно |
|
|
|
|
|
! |
|
337 |
|
|
процессыитканевойответнаповреждение |
— воспаление.Они |
|||
существенныидляразвисисответовияемныхнаповреждение |
|
|
— |
|
реакцостройфазыистреисм.ниже(соответствующиеса |
|
|
|
|
разделы). |
|
|
|
|
Итак,свободныерадикалывсегдаигропределеннуюютроль |
|
|
|
|
приклеточнгибе.Врядес особенно,иучаевй,прадиационной |
|
|
|
|
травме,отравленияххлорорганическимисоединениями |
|
|
|
|
воспаихвкладменииханизмыповрежденияклетокявляется |
|
|
|
|
определяющим. |
Окислительно-восстановительныйбалансклеток |
|||
зависитотэкспрегени освсииубстртавкинезаменимыхтов |
|
|
|
|
компондиетыпредставляетнтовсобойоднуизглавных |
|
рис. 38). |
||
неспецифичсоставляющихихклеточнойр (тивности |
|
|||
|
|
|
|
|
Рис. 38Антиоксид. механизмыорг. CODизматные |
— |
супероксиддисмутаза. |
|
МЕХАНИЗМЫАПОПТОЗА
Явления запрограммированнойклеточнойгибели |
известны |
|
ужеболет100В.( |
Флеминг, 1885),нооставалисьтени«» |
|
некробиотическихпро |
цессов,которыенапротяжениидесятилетий |
|
изучалисьнамногоболееактивно,чемпрограммируемаягибель.
! |
Этотвидклеточнойгибелипредставляетсобойважнейший |
338 |
|
|
интегралькомпонентэмбриогенеза,морфогенезаыйроста |
и.Он,нарядус |
|||
тканей,такжегормоинволюцозависимой |
||||
лизосомальной аутофагией (см.выше)участвуетмеханизмах |
|
|||
такихклеточныхадаптации,как |
|
атрофия (уменьшразмеровние |
||
клетокичислафункционирующихструктурвнихприсох анении |
гипоплазия (уменьшениеоргана |
|||
жизнеспособностиклетки) |
||||
вследствиеуменьшчислаклетокв прсохраненииямего |
|
|
||
жизнеспособности). |
|
|
||
|
Такнапример,однимизавторовэтойкнигибылопоказано,что |
|
|
|
инволютивизмекоренадпочечниковенияпослеые |
|
|
||
гипофизэктомиитормозятсяактиномД,значит, цином |
|
[193] некой |
||
представляютсоб |
ойактивныйпроцессреализации |
|||
программысаморазборкиклетокА(. |
|
Ш. Зайчик, 1978). |
|
|
|
Дляобозначпроцзапрограммированнойессанияклеточной |
|
|
|
гибели,морфолипатоотличногохимическинекроб, иоза |
«ап оптоз» |
.Основатели |
||
Н. Уолкерв1968годуп едложилтермин |
||||
ученияобапоптозе,вчастности,Дж. |
|
Керрисоавт.считали, |
|
|
понятиязапрограммированная« клеточнаягибель»апоптоз«» |
|
|
||
равнозначными.Впослвримеднтенденциямяеприменятьтся |
|
генезе, |
||
первыйтерминкпроцессамустранеклетокв ниятоем |
|
|||
апонятиеап тнтокпрограммируемойлькоситьзгибели |
|
|
||
зрелыхдифферкл.Таке,утокнцированныхазываютналичие |
|
|
||
аутиотсутствфагииразрывовДНКпрэмбриональнойе |
|
|
||
клеточнойгибе,вотлиотапоптозачиезркл.етокых |
|
|
||
|
Восоотношениипрос |
некробиозаапоптоза |
|
|
приуроченномеханизмовэтихкестелибоственной |
|
|
||
насильственнойгибеликлетнуждаетсяобсуждениик. |
|
|
||
|
Былобыупрощениемсказать,чтоапоптозэто,исключительно, |
|
— |
|
процессестествгибеликл,анекробиозннойток |
|
|||
насильственной. |
Делениенаэтидвапроцесдалнеабкосо.алютно |
|
||
Выше,обсуждаяпаттенекробиоза,мыуженымногораз |
|
|
||
вынужденыбылиупобапоптоземинать,таккакмеждуэтими |
|
|
||
процессамимногообщего.Делвтом,чтовответнаминимальное |
вызывающеебыстрогоразвития |
|
||
повреждениеили , ждение |
|
! |
339 |
|
|
|
|
глубокойгипоксиивыраженногоэнергодефицита,клеткимогут |
|
|
|||
включатьспециальнуюпрограммусамоуничтоженияреагировать |
|
|
|||
апоп.Вэтослучае,назомпри, действиимериониз рующего |
насильственна,но |
||||
излученияиливирусаСПИДа,смертьклетки |
|
|
|
||
механизмеенекробиотический,апоптотический. |
|
Тельца |
|||
Каунсильмена обнаружиприв русногепвпечениатитеые, м |
|
|
|||
представляютсобойрезультапоптозагепатподоцитов |
|
— также |
|||
воздействиемвирус |
-индуцированногоповреждения.Это |
|
|||
насильственнаягибель,номеханиеенесвязанм |
|
|
|||
быстропргипипозволяксигресклуспткейирующейеть |
|
|
|||
включитьпрограммусаморазборки.Неподлежитсомнению |
-мишенейподвоздействием |
|
|||
насильствхараклетокргибелинный |
|
|
|
|
|
факторанекрозаопухолей.Однако,не |
|
|
|
смотрянасвоекатегоричное |
|
назва,данныйбиорегуляториевызыватаргеклетканеных |
|
|
|||
тольконекроз,ноиапоптоз.Приреализациинекробапоптоза |
|
|
|||
функционмногиеобщмеханизмы,напримерруют,увеличение |
анногокальция |
|
|||
цитоплазматическойконцеионтрацииизиров |
|
||||
образсвободныхактваниекислородныхвныхрадикалов.Более |
|
[195] и |
|||
того,прибольшейсиле |
[194] Рис. 39. Механизмыапоптоза. |
||||
|
|
|
|
|
|
интенсивностидействияапоп можетимулогенныйвызвать некр,очевиднобиоз,вследствиетого,чтопрогрессирующий энергодефицитдаетвозможностиклеткамреализовать энергетдорогую« » инамикуческиапоптоза.
Авторампредстапринципиальноважнымляется,чтоапоптоз,в |
остьклеточной |
противопнекр,эторазнложностьбизувидн |
|
гибе,еслиможнотаквыразиться,безсопутствующегоскандала. |
|
Еслинекробивсегдасопровождаетсязсвобождением |
— ивсистемный |
окружающуюткань,примассивномпоражении |
|
кровоток,медиатороввосп,ч лест,линпостиияидныхродуктов |
|
деструкцииклеточныхмембран, апоптозпротекаетбе |
|
лейкоцдемаркацииперифоктарнвоспй,таккакалеьнияого |
|
егомеханипозволяетизбежатьзначительногом выделения |
|
медиатклеточногоп роввреждения.Изданиегоду1996 |
освященнойапоптозу |
всеобъемлющеймонографии,п |
|
(«Программированнаяклеточнаягибель»подред.профессора |
|
В. С. Новикова)облегчнашузаделаетвозможнымчу |
|
охарактеризоватьданкнлойнаигешьболеещие |
|
! |
340 |
патофизиологичважныеаспектыэтойпробл. емыски
Рис. 39Механи. змыапоптоза.Пояснениявтексте.
В. С. Новиковсоавторывыделяютследующиеосновные