Osnovy_obschey_patologii_Zaychik_Churilov
.pdf! |
241 |
(преимущественно,гуанил ,гипок),а ственантино ферментныйбелоквразличныхслучаяпро вляет разныефизико - химичсвойтермотермостабильность( скиетвал ).
Вфункциотн,всоставенальншб ниилковм |
-ферментов |
выделяюткаталитическийуч, ллстоучастокстерический |
|
якорныйучасток,имеющиеразныфункцкодируемыеразными генами.Ураспознающихбелковнапример( ,иммуноглобулинов)
имеетсявар константнаяабельнаячасть.Патогенез |
|
наследственныхболеразкакличаетсянейприпоражениигенов, |
|
кодирующихфункциональноразличныебелки,такпридефектах |
альноразныеучастки. |
генов,шифрихункцющионх |
4Геныв. генотвзаипах,модействуюти,силуэтого, существуявлениеплейотропии — множественногодействиягена. Длянаследспатэотлогиизначаетве,чтоельзяной отожоднунарушеннуюествлятьбиохимическуюреакцодним признакомболезни.Метаболическсвязиданнойреакцимогутие
привестиктому, [139] чтоеенарушенпроявобменеится веществсразумногимиэффектамисм.также( дополнительные дананые рис. 24).
Рис. 24Нарушен. принцБидлапае |
-Тейтемаиз |
-заплейотропногодействиягенапри |
аутосомно-доминантномнаследовании. |
|
|
! |
242 |
Рассмотримклассификациюпатогенетическихвариантов наследственныхнарушенийметаболизмапоЕ.( Л. Розенфельду, 1980).
Впервуюочередь,кос |
-ферс.менты |
немнасяледственныхболезней, |
||
поражающихбелки |
|
рис. 25). |
||
|
|
|
|
|
Рис. 25Виды.наследственныхэнзимопатий
Еслимутациязатрагиваетструиликтуруоростьсчитывания |
аталитическогоучасфермента, ка |
|
|
гена,кодирующегопеп |
-тидк |
|
|
наиболеевероятнымпатогенетическимпослебуд вие |
|
|
|
снижениеутраталиактивносфермента.Еслитивность |
|
|
|
ферменпадаеболее,чнатм50%аэтопроявляетсяклинически |
когобл, |
ка |
|
видесимптотипакл метаболичесссическогоов |
|
||
описанноговыше.Примеромможетслужить |
|
болТеязнь |
-Сакса, |
семейнаяамавротическаяиди,н которойтельствовесьма |
|
-ашкеназичастота( мутантногоаллеля |
|
распространеносредиевреев |
|
а |
|
до1/30)Приэтомзаболевании. дефекткаталитическогоучастк |
|
||
поражаетферментгексозаминиА,чтонаблюдаетсявовсех зу |
|
|
|
тканяхиведетнакопврядлеганглиозиданиютокGm2. |
|
|
|
! |
243 |
Еслимутациявовлекаетлостеричучастокфермента, ский предназначенныйдляеговзаимодейсрегуляторамивия ферментативнойактивност инапри( ,гор),томбазерональнаями активнфермонстражетн.Одьаэнатьделаетсяакозим нечувствительнымкаллостерическимрегуляторам.Приэтоон можувеличиватьне своюактивнсооответна тветствующиеь
стимулы.Тоедефицитгодабудет неощутимприобычном состояобменавеществ, проявитсяииприметаболической нагрузке,когдапосттрарегуляторынесмогутляционныеусилить егоактивность.
Вследстврегуляторногомутацийучасткавозможнаиутрат |
Шизвестныроколипомы |
|
способностикингибифермента. ованию |
|
|
— клональныедобр качественныепухолиизадипоцитов.Иногда |
кг)иихклеткисодержат |
|
онидостиггромадныхютзмеровдо(14 |
|
|
весьмамногожилипоматозе.Пр клеткинесутсоматическую |
|
|
мутациювгенерегуляторногоучасткафермента |
|
|
фФосфофруктокиназаазы. вмутанкле ныхках |
|
|
высо,чт,коазалбыактивна,проськлтиворессическойит |
|
|
концепцииметаблока.олическогоОднако,еслинормальный |
|
|
ферментингибируетсязбыткжирныхкислот,чтообеспечиваетм |
|
|
ограничениепереходау |
глеводовжирыпопринцотр»ицательнопу |
|
обратнойсвязи,тодефосфофрукектнаялипоматозныхкиназа |
||
клетоклишенаэтойспособн.Поэтомумутанклестиныеки |
|
|
синтезируютжирваномальнобольшихколичествах. |
|
|
Ослучайобыйпредставляетнарушениеструк уре |
гена, |
|
кодирякорныйучастокющегомолефермента.Приулыэтом |
|
|
фермпересопозннттраетнспорватьсясистклеилимойтнойки |
|
|
невзаимодействуетраспознающимбелком,кот лженрый |
|
|
заякегвнужномритьотсекеклетки.авторы( призвиненияносят |
— простоне |
|
завнез апнонахлынувшуюволнуморскихтерминов |
||
хотелосьупотребтяжеанклять«овеснп »рныйптиде |
|
|
«компартмент»). |
|
|
При муколипидозетипа2 |
— тяжеломнаследственном |
|
заболевании,проявляющемсяотставанумственномразвитии |
|
— значительносниженализосомальная |
костнымидеформациями |
|
|
активностьрядаферментов |
|
-гидролаз,втожевремяихколичество |
! |
|
|
244 |
|
сывороткекровиувеличеномногораз.Ферментысохраняют |
|
|
||
своюактивность,следовательно,ихактивныеценетры |
|
ихякоручастки,ные |
||
затронутымутацией.Однако,повреждены |
|
|||
содержащнормальногоколугличееств. атковвадных |
|
|
||
Углеводныеостаткиобрбелковыхзуютмолекулах, |
|
|
||
транспортирвклеткемеждклеткамиспу циальныймых |
|
|
||
олигосахаадресныйк, п направлениеныйеляющий |
|
|
||
транспортатогои |
лииногобелкаскорегозахватаразличнымисть |
|||
клетками/илиорга.Приноидамиарушениисосэтякорныхава |
|
|
||
участковлизосомыперестаютузнаваудерживатьгидролазы |
|
|
||
ферментытеряются.Дальнейшиеметаболическиерасстройства |
ферментовнесвойственномимместе, |
|||
зависяткакотдействия |
|
|
||
[140] такиоттого,чтосубстратыэтихэнзим,которыев |
|
|
||
продолжаюттранспортироватьсялизо,не тречаютсяомытам |
|
|
||
фер,неметаболизнтамиформирулизосомальныеются |
||||
включенияоткуда( второеназваниеэтбой |
|
|
|
лезни — Inclusion cell |
disease). |
|
|
|
|
Неменееразнообразныипатогенныепоследствиямутацийгенов |
26). |
|||
распознающихбелков( |
|
рис. |
||
|
|
|
|
|
Рис. 26Виды.наследственныхрецепторопатий
! |
245 |
Классприможетческимром служить-описаннаявыше разделеНа« реушенияцепциисигналов»семейнаянаследственная гиперхолесклеткииПатипа,прикотостаройновятсяемия «слепыиглухи»кпроникающемув збыткуххолестерина.
Переноссубстрачерезклемембранытоичвнутриые |
|
клетки |
— мееотсекамижду |
— нередкотребуетучасспецифическихия |
|
транспортеров — пермеаз,посутипредсобойтавляющих |
|
|
разновидностьраспознающихбелков. |
|
|
Дефектыпермеазмогутприводикнарушениюметаболизмаь |
ениясферментами. |
|
вследствпотерсубстратовилиразобщхе |
|
|
Большаяиклизнаигруппачзаболеванийескиимаяэтоготипа |
|
|
связананарушпочечногоикиниемтранспорташечного |
|
|
ами.Внокиефролоонислужосновойотрагиизвитияак |
|
— проявляются |
называемых тубулопатий.авгастроэнтерологии |
||
избиратемальабсорбциейной |
. |
|
Опистр10анаминоацидопатийспортн.изних5вызваных аномалиямигруппоспецифическнхтранспоррецептныхоров вовлекаюткаждаянесколькоблизкихпостроениюаминокислот.
Цистинурия,болезньХартнупадибазикаминоацидурия еют клизнаипроявленияческиимые,адикарбоксиламиноацидурия иминоглицинурия — бессимптомны.Другиетранспортных5 аминоацидопат:гиперцистинурия,гистид,лизинурия. й мальабсорбциятриптофаметионина
Всеэтисостояния наследственныеболезни.Наиболечастаклизнаическиима цистинурия (1/15000)Цистинмалорастворимприданном. заболеванииформируеткамнипочек,мочевогопузыряуретры.В
дополнениек [141] этому,больныхснижено кишечноевсасывание иувеличенапочечнаяэкскрецияорн,л аргининатз ,не толькоцистина.
При болезниХартнупа |
(1/24000)нарушеновсасывание |
увеличенаэкскрециянейтральныхаминокислот,,вследствие |
нтеза |
нехваткитриптофанаразвиваетсянарушениеси |
! |
246 |
никотинамиддинуклеотидфосфата — энергетнос, итчеляского являющегпроизввитаминаРР,оформируетсяднымпеллагра, какиприавитамподанномуинозе.тамину
При дибазикаминоацидурии (1/60000,относичастельно бываетуфифранкоканадцевннов) нереабсорбируютсяаргинин, орнили.Камнеобразтин дляданногзаболеваниявание нехарактерно, убольныхразвиваетсянарушениецикла мочевины,гиперзаммониемиядержкароста.
Триптофанмальабсорбция характеризуетсяповышенным выделениеминдоловс мочойикалом,таккакневсосавшийся триптофанстановитсядобычкишбаке,йчтприводитныхерийк аутоинтоксикации.Наблюдаетсякальцинозпочек.
При метионинмальабсорбции — дефицитметионина проявляетсяумственнымотст,задержкойванироста,от, ками приступамиодышксудорогами.Какправило,из -занарушения образованиямеланиубольныхсветлыеглазаволосы.
Иногдадефектраспознающегобелкаприводитнарушению |
|
|
функцийтогоилииногосывороточногопереносчика.Именно |
осится болезньКоновалова |
-Вильсона |
этойгруппезаботнлеваний |
||
(1/30000)илигепатолентикулярнаядегене.Первичныйдефектация |
|
|
приданнойболезникасаетсяхром13и,понекоторымсмы |
|
|
предп,совстоитмутацииложениямгена,код рующего |
чнымклеткам |
|
экскреторныйперенмеди, зволяющийсчикпечено |
|
|
выдееизбытоклятьвжелчь. |
|
|
Вследствиеэтогоиспользуетсяилин(синтезируетсяв |
|
|
достатоколи)церулоплазминчноместве,пермедьносящийиз |
|
|
печеночдеповтка.Ведущиенпрогозаболеванияявлениясвязаны |
|
|
спостепенноформирующейсяпеченочно |
йнедостаточностьюи |
|
некротическизменениямивЦНС,практ,по чески |
|
[142] типу |
эндотравлгенноготяжм ниялымитак, алламикакизбыток |
|
|
медизадерживпоражаемыхтк. етсянях |
|
|
Втечениемногихлетпринятобыловыделятьтдел но |
|
|
наследственныеболезни, |
связандефетаныеазываемыхктами |
|
структурныхбелков. |
Нанашвзгляд,оправданноихпричислениек |
|
! |
|
|
247 |
|
группедефраспктбелковзнающих |
|
— вмеспатологией |
||
рецеп,пермеазитранспортныхоровбелков. |
|
|
||
Деловтом,чтостроифункция,тестьельнаяоучастие |
|
белкав |
||
самосборкемежклеточноговещ,либокакихства |
|
-клеточных |
||
структур,опредвсеспособнгоцелоляетсяраспознаватьстью |
|
|
||
какие — тодругиеструктурэлемеилираспознаватьсятыыеими. |
|
|||
Примераминаследственныхболезней,принадлежащихкданной |
|
синдром |
||
группе, |
могслужить |
коллагенопатии.Такназываемый |
||
Черногубова-Элерса-Данло,характеризующсистемнымийся |
|
|||
нарушениямипрочностструктурыколлагена,находитсвое |
|
|
||
выражениеповышрастяжимостисниженнойпрочнойсти |
ав,ломкостивсосудов,а |
|
||
кожи,излишнейподвижностисуст |
|
|
||
некоторбольныхосложняеразрывамивнуоргановтреннихся |
|
|
||
(артерий,матки,кишечн)Трад. считавшийсякациоединымно |
|
|
||
нозологическпоняти,развитм мдицинскойгенетикием |
|
ных |
||
данныйсиндоказалсяразноромгруппмоднойген |
|
|||
наследствзабол,связаеннныхрушениемметаболизманыхий |
|
|
||
колл.Внастоящеегенавремявыдменееляют11типовданного |
|
|
||
синдрома,вызванныхдефектамиразличныхген.Повдобная |
|
|
||
гетерогенностьобуслпр такявлениемвленаназываемых |
|
|
||
генокопий. |
|
|
|
|
Иногда,рассматриваяродосбо,медикильныховныесталкиваются |
|
|||
тем,чтоприодинаилисходнойклиническойовойкартинеболезни |
|
|
||
типеенаследованияуразныхпациентовразличается.Этосвязано |
|
|
||
тем,чтоодноитожеметаболичнарушможетбытьниеское |
|
|
||
результатомсрываразличныхзвеньевметаболическойцепи, |
|
|||
феирментыецепторы,обес оследовательныеечивающиешага |
|
|
||
выподобнойлнепрограммы,кодируютсяииразличнымигенами, |
-разному. |
|
||
расположеннымивген ме |
|
индрома |
||
Так,празличныхвариантахрассматриваемого |
|
|||
клиническаякартинаможетвызыватьсядефектомбиосинтезаили |
-Данло,тип3), |
|
||
структурыпроколлагтипа4синдром( Эленарса |
|
- |
||
дефектомлизил |
-гидроксилазытип(деф6),мектомдь |
|||
транспортирующейАТФ |
-азытип),дефектом(9 |
|
||
коллагенраспознающегабелкафибр |
онектина(10тип),нарушением |
|
||
превроколлагенаащениятипа1в тип(при7)этом |
|
|
||
последняяаномалия,всвоюочередь,гетерогеннаиможетбыть |
-N-протеилиженазы |
|
||
обусловленадефектпрок мллаген |
|
|
! |
|
248 |
|
ошибкамивструктурегеновеесубстрата.Приэтомна |
|
— так. 1 -4итипы8синдрома |
блюдаются |
различныетипынаследования |
|
- |
|
аутосомно-доминантны, типрецес5 сцеплХивен |
|
||
хромосомой, и610 |
— аутосомно-рецесс,ат7имеетпивны |
|
|
аутосомно-домиаутосомнонантный |
-рецессвар. иавнтый |
|
|
Данныйпримерубеждает |
|
вотносительностипатогенетической |
ведьпри |
классификациинаследственныхболезней |
|
— |
|
коллагоднитежеклиническнопатияхсимптомывозн каюте |
|
|
|
придефектераспознающихб типлков( 3,придефектах10) |
|
|
ания |
ферментовтип(Практическийвывод6). изсуществов |
|
|
|
генокопий — невозможностьдатьквалифицированнуюмедико |
- |
||
генетичеконсультацна куютолькоклинванииюко |
|
|
- |
лабораболезнинойкартуиныпробандабезусловная |
|
|
|
необходгенеалогическогомостьсследования. |
|
|
|
! |
249 |
ГлаваRПОВРЕЖДЕНИЕ8.
ИСПОЛНИТЕЛЬНОГОАПП АРАТА КЛЕТКИ
Досихпормыобсуждинформациочногоыеаспекликлеты поврежде,связнанрушнсиыеягнал,воспрниямизацииятия передуправсигналовчи,такжеяющихдефектами адаптационпрограммклетки.Однакопроблемаыхклеточного повреждения имеетдругую,оченьважнуюсторону.Повреждение приводитктиповымизмененразличныхотсекаклеткиям. Данныйразделпосвященовременнымданнымпатохимических законповреждениямерноклеточногос«полнительноготях
аппар»Вн. мырассмотримчтале ихпоотдельности, применительнокразличорг,затемнелламопишемым интегральныемехразличныхнизмыспособовгибеликлетки.
ПАТОХИМИЧЕСКПОСЛЕДСТВИЯЕ ПОВРЕЖКЛЕТОЧНОГОЯДРАЕНИЯ
ПовреждениеядернойДНКвызываетнесколькотиповых защитныхреакций.Одн а,коаждыйизэтихмеханизмов «погрешим»,срабаты,станопричинойваяторичныхится нарушений( рис. 27).
Рис. 27Типовыепоследствия. поврежклеточного. раения БТШ — белкитеплшока, вого АСК — антигенстареющихклеток
! |
250 |
Рассмэтонаконкретныхтримприме.Выужешлаахочь системеэксцизионнойр пиримарацд меровдиновых однонитепотенциальныхразрыДНКвовопасностях, связанныхеенесовершеннойработой.
Кэтомуможнодобавит |
ь,чтоэндонуклеазы,игрважнуюющие |
|
||
рольвработерепаразнойсистемы,приопределенныхусловиях |
— запрогибелираммированной |
|
||
могутбеспечиначалоапоптьоза |
|
|
||
поврежденнойклеткисфрагментациейееДНК.Болеетого, |
повреждениявместе |
|
||
подобвызов«огнясебяаый»дляустране |
|
|
||
склетк,котегонесет,пораяй |
|
|
-видим,являеосмутсяаточно |
|
характернымрезультатповреждеядра,такченькмногиеия |
-мишеней,а |
|
||
повреждагеиндуцируюттыающиепоптозклеток |
|
|
||
конституционэлементсистпр мыпальныйрирования |
мутаций — |
|||
генр53,упоминавшийсявыше,какзамораживатель« » |
1-фа,известен |
|
||
митотическогоциклаповрежденныхклетокG |
|
|||
такжекакген |
-индукторапоптоза. |
|
|
|
Достаточнотипбичнымохип следичествиемким |
метилирования иАД |
Ф- |
||
поврежденхроматслусжитлениеная |
|
|||
рибозДНКияделибелковр.ныхования |
|
|
|
|
Известно,чтохроматиактивгеныменеыетилированы, |
|
|
||
поэтомуперваяизданныхбиохиреакциймоическихжеттражать |
|
|
||
инактивациювовремяклеточногоповрядаеждения |
торыенапериод |
|
||
«неэкстренных»те ущихлеточныхпрограмм,ко |
|
|||
остройадакповреждениютацииархивируются. |
|
|
||
Чтожекасаетролипосусиленледствяийя |
поли-АДФ- |
|||
рибозилирования,тоэтасторядерответанапоговреждение |
|
|||
можетвесьмадраматичесвлиятьнасудповрежденнойбуклетки. |
|
- |
||
Вприсутствии |
оврежденнойДНКактивируетсяферментполи |
|||
АДФ-рибозилполимеразаПАРП()Фермент. превращаетос атки |
|
|
||
НАДвполи |
-АДФ-рибовысшивзуываетбелхроматинакуов |
|
||
черезполи |
-АДФ-рибозильмостики.Данныей |
[144] механизм |
||
являетсяуниверсадлявсехживыхклетьным |
|
ок.Оннаправлен |
|
|
преждевсегоназакреплениеконцразохв оматиновойванной |
|
|
||
ни,фактически,участвуетработерепаразнойсистемы, |
|
|
||
склеиваяраз,препятстывытранскповруяДНКипцииежденной, |
|
|