Osnovy_obschey_patologii_Zaychik_Churilov
.pdf! |
221 |
генетиковопас,чтониеловеческаяпородавследствиеэтого деградирует.Основателемантропологическойгенетики Ф. Гальтоном(1822 -1911)былпредложентерминевгеника« »для
обознанаучноения -практическойдоктрины,улучшающей человеческуюпородупутемискусственногоотбора.
Упртощенноелкованиеза оновлассичесгенети, киой |
|
|
|
лигенном |
|||
существовавшеедоформировпредстпо ниявлений |
|
|
|
||||
наследовании,создаугенетикалопе,чслабоумиетоатлениев |
|
|
|
|
|
||
другиедезадаптирующиенаследственныесиндромымоног нны |
|
Паннетт, 1917;Г. |
Годдард1917). |
|
|||
подчиняютсязаконамМенделяР.( |
|
|
Ист, |
||||
Всвязиэт,видныегенетикимтоговремениЭ. ( |
|
|
|
М. |
|||
Р. А. Фишер, X. |
Нильсон-Эле,. |
Бауэр)пришликвыводу |
|
||||
возможсильноуменьшитьчастэтибохптулезнейтем |
|
|
|
|
|
||
стерилизацииограниченразмножносителейяния |
Давенгоду1912портлагал |
|
|
||||
патологическихгенов.Ч. |
|
заоднопоколение |
|
||||
возможнымизбавитьсяотдефгеновктных |
|
|
|
|
|||
генетизоляцителейихночес.Р.кой |
|
|
|
|
Панне,вчас, тности |
|
|
считалвозможнымевгеническимиметодамиобеспечитьредукцию |
|
|
|
|
|
||
часлабоутотысоскоростьюнеменееия11%заоднопоколение. |
|
|
|
|
чную |
||
Евгеническиеидеипр этотобрелиперш науодрокую |
|
|
|
|
|||
известнопопулярностьобще .Таквенную, году1918 |
|
|
|
|
|
||
П. ПопеноэиР. |
Джонстонписали:Лишь«немногиев ашевремя |
|
|
|
|
||
согласятсятем,чтодвумслабоумнымилиэпилептикам |
|
|
|
[127] |
свою |
||
принекоадлженправо«» иувековечитьься |
|
|
|
||||
породу, этому |
|
уточкузрениянестоитдажеоспаривать»В. |
|
|
|
||
доклаАмерикансго1914да обществуселекционеровому |
|
|
|
|
|
||
Г. Лафлинвыразилкредоевгеникитак: Общество"должн |
|
|
|
|
|
||
рассматриватьзародышевуюплазмукакобщественноедостояние, |
|
|
ыйявляетсяееносителем». |
|
|||
непростособственностьиндивида,котор |
|
|
|
|
|||
ПодобнойстепениобобществлениянетребовалдажеМанифест |
МарксаиФ. |
Энгельса(1848),авторы |
|
||||
коммунистическойпартииК. |
|
||||||
которогопряотмежидобщн«евалижен»!Вотуж,стиь |
|
|
|
дахидпеярешла |
|
||
поистиевгенический, социализм.Втридцатыхго |
|
|
|
|
|||
вплоскостьпрактическойреализации.Стерилбы зация |
|
|
|
|
|
||
узаконенавнацистскойГерман(1933),вБрКолумбииганской |
|
|
— |
с 1929,адля«пользы |
|
||
(Канада, 1933),вДаниидобровольно |
|
|
и |
||||
общества» |
— с1934),вНорвегии(1934),Швец1934),Финлянди |
|
|
|
(1935),Эстонии(1936),Исландии(1938)Всоргоковыхдах.
! |
222 |
активнуюгосударственнуюевгеническуюполитикупроводили нацисты.Интерес,что,пданнымУ.ДейчманнаоиБ. Мюллер- Хилла(1994)средиученыхГерманиинаибольшийпроцчле овт национал-социалистскойпартиибылименноупредставителей медико-биологическихнаук.
Лишьнемногиевидныегенетикиоткрытопоследовательно выступалиэтуэпохупротивмоднойевгеники.Дж. Б. С. Холдейн называлееобразчиком« ярогоамериканизма»указывалнато,что законХарди -Вайнбергапредскстольмедленныйзываеттемп устранениягетерозиготизпопуляции,чтонадеждамидобиться евгеническимимерамизначэффектадлямогообщественного здоровьяреальныесрокиможнорасс.Кэтможноатьсяому
добавитьмультифакториаль ностьнаследованиябольшинства распростразаболеванийныхсерьез,возныхикновение мутантныхаллелейвпопуляциизаново,,нак,с ображениенец продействияолженииотбп пуляцияхрачеловека,приведенное выше.
Аллелиуникальнойпотенциальнойценнос |
тимогутнаходитьсяв |
разнообрсочетпатологическимизныхниягенамиугетерозигот, |
|
поэтомупопбытумнееприродыькаможетстоитьпопуляции |
|
потеримноценныхгенових. |
|
Когдавсеэтисообылиражоценмедиками,ниянывгеника |
алоубеждение,чторазмножение« |
вышлаизмоды,ивозоблад |
|
должнооставатьсячастнымделк нтекстеуважения |
Пол, X. Спенсер, Если1995). |
медицинскихпра»вциентаД. ( |
|
генетика — основаиндивидучеловека,знтолькочитльности |
|
индивидможет,мерусвоегоестественногонесоверше |
нстваи |
неизбежнойпогрешимосправильно, решатьвопрсудьбыойсы |
|
частигеноф,котонрасполагсказатьндаройи,( учши, е |
|
котораярасполагаетим!). |
|
Возможно,открытиев90 |
-хгодахаллелей,связанныхвысоким |
интеллектом,наоборот,предрасположен |
ностьюктаким |
социальнымнедугам,какнаркомания,обосинтевгритереникес |
— |
вновь.Сточкизренияосновнойпробсуждаемой, лемынами |
|
проблемынесовершенстваорганизма |
— евгеничустрескиемления |
! |
|
|
|
223 |
|
психологичеспонятны.Этопопомощьюглавноготки |
|
|
|||
преимуществачеловека |
— интеллектаисправитьтупогрешимость, |
|
|||
котораяорганпрбиологиисущачески |
|
Homo sapiens. |
|
||
Наслдедственныефекты |
- |
результатповреждениямутагенами |
|
||
ДНКсм(. |
рис. 19). |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Наиболееважн |
ыемутагены |
— химическиенаприм(, |
р |
||
интеркалирующиеаген,ци ),ыостатикифизическиефакторы |
|
|
|||
(радиация),биологагентыв(и)руче. скиеы |
|
|
|
Вместетем,какприлюбомзаб, леваниидногодействия причиннфактонедостаточнодляргоазвитиянаследственной болезни.Необхоопределенныеуслимывияответствующее состоянреакторгаи.евнизмаости
Мутацияещенеозначаслзаболедствинееваниянного равнозначнаэтомупонятию.
Вышепрассмотренииобщейэтиологииболезнейуже отмечалось,чтоусловияреакт ивностьорганизмагуттменить действиепричфактораразвитиеннболезниго.
Этосправедливодляболезннасл,развитиийдственных |
[128] |
|
которыхмутациянеобх,нодостаточнадима. |
||
Во-первых,биологантическиезащитныемутационные |
|
|
механизмы,прис |
ущиереактздоровыхивностиндивидов,способны |
|
исправлятьилинейтрализмутации,либоликвидировать мутанкле. тныеки
Во-вторых,генетическийаппароблопределеннойадает надеж,всилучегонкаждоеостьюповреждениеструктурыДНК оборачиваетсяклин ическизначимымипоследствиями.
В-третьих,выявлениемногихмутацийвозможнотолькопри |
|||
перехпоруровнядегздействиягоопределенныхфакторов |
|||
внешнейсреды.Так, |
алактазия проявляетсявидерасстройства |
||
кишечникалишьутехгомозиготныхносителейдеф |
|
|
ектногогена |
ла,которыетазыпьютмолоко( |
|
рис. 20). |
|
|
|
|
|
! |
224 |
ис 20Взаимодействие. мутн цийследственныхболезней. |
|
— частиносителеймутации, |
|
нешнийкруг |
— носителидефг.Внутреннийктногонакруг |
|
|
одверженныхдействиюэкзогенногопатогенногофактора.Секто |
|
рАОВ — частьносителеймутации |
|
енотгтическойаном.СектораОвлией |
— носителиклиническивырзаболеванияженного. |
||
|
И,наконец,в |
-четвертыхотборгеновид генмогутйфв |
|
|
устранятьмутантныйалл |
|
ельизпопуляции,предохраняяследующие |
|
поколенияотболезни. |
|
|
|
Опредестабильностидпосленнконсерватизмаылки |
||
|
геномасвязсамегструктурныой.Двойнхарактерспиралиой |
|
|
|
ДНКрасценивамолекулярнгенетикакфася тоййр |
хранениягенетическойинформации, |
|
|
увеличивающийнадежность |
|
|
|
таккакприоднонитповрсохраняетсяждениивомвозможность |
|
|
|
восстановпрограммнуюзапееантисмысловойтьс реплике. |
|
|
|
Шизвестнорокосвойство |
|
вырожденности.присущей |
|
генетическомукоду.Кодоны,отличающиесямеждусобо |
йвтретьем |
|
|
знаке,шифроднтужеаминокиуют.На,посримердвухлоту |
— и |
|
|
остацитозинаСС(ков*)третийнуклеоможетбылюбымидь |
||
|
системабелковогосинтезавсеравночитаеткакдонпролиновый |
код |
|
|
исинтезирунормальныйколлаген.Нбудьгенетический |
вырожденным,количествомутаций,дающихнаследственные болезнибылосущественнобольшим.
! |
225 |
Диплоидностьсоматическихклетокорганизматоже рассматриваетсякакфакгордополнительнойнадежности. БлагодаэффектуМэЛайон,рвдиплоидныхя соматическихI клетактивна, правилох,однаизкаждойпарыгомологичных
хромосом.Какаяименно — отцовскаяилиматеринская определяетсяпослучайпринципу.Привысокойомустепени гетерозигот,присущейбольшиндиви,этотисонствуздаетов дляпуклдопоаеток лнительныйвыбордоступныхпрограмм адаптации.Еслиоднаизхромосомнесетдефектныйаллель,то,по крайнмервполовинеклетй,произошоткданнойкл,еткидших работаудеегон трманалогь. ьный
Неслучайнобольшинствонаследственныхэнзимопатий рецессивны:одинмутантныйгеясоздаетлишьдефицит50% фер,чтомобытьежнетаощутимо,таккакдлямножества фермеорганизмнтативныхакцийсостоянииподнять концентрациисубстрвраза2восстановитьтовнормальную
производительностьданногометаболи ческогопути,вцелом. Имепоэт,нноапример,гетерму носзителиготные фенилкнеимсимптомовеюттонурииболезниДж.(
М. Браун. 1994).
ВслучаеповрежденияядернойДНКвступаютдействие биохимичемеханизмыеевосстановления.Оникиерезаю поврежденныйучасток,восстанавливаядолжную последовательностьДНКматрицекомплементарной, писли последняяохранена.
Данныйпроцесссложенитребуетучасчеэнзимовырехия: эндонуклеазы,вырезающейповрежденныйучаст,экз, нуклеазы разрушающей [129] дефце,ДНКктнуюпь синтезирующейвосстановпоследовигенную, азытельность вкленаивающейместо.
ПомнениюДж.Хофмана(1990),этотзащитныймеханизм достатмощенипозволяетисправитьчнодоспонтанных95% мутаций,включаяодно нитдефектыивые,возможно,наименее тяжелыедвунитевыеповрежде.Однако,при ниятевых разрывахегодейсзатотсутствиемрудненоантисмысловой
—
Гольдштейн,
т
-полимеразы,
! |
226 |
|
|
матрицы.Ктомуже,неисключе,чтоработаданногомеханизма |
вновьсинтезированного |
||
невсегдаприводиткпрецизионнойсшивке |
|||
фрагменстарДНКиостатцепико«вконецвй»Еслиже. |
-либотранслокацияфрагментаДНК,то |
|
|
приэтомпроисходиткакая |
|
||
подсобсамоытиенпржеткизменениювестиэкспрессии |
— именнопутем |
||
геинежелатовпослельнымдствиям |
|||
транслокацииактивируютсянекоторыепротоонког,напримерны |
|
- |
|
myc,ответстзаразлокачественнойитиеенныйлимфомы |
|
|
|
Беркитта. |
|
|
|
Несмнасвнесовтряе, епаршенство |
-разныймеханизм |
||
представляетсобзаслонмутаций, ачениекоруднорого |
|
|
|
переоценить.Самаприродаубеждаетвэтомспомощью |
|
|
|
трагичепримерледственннаскихболезней,прикоторых |
|
|
|
восстаноповрежденийДНКтехилилеклыхиенетках |
|
|
|
осуществляилипониж. енотся |
|
|
|
Подобныенарушобъподназваниемняются |
|
синдромов |
|
хромосомнойнес |
табильности.Книмотносятся |
пигментная |
|
ксеродерма, врожденнаяаутосомно |
-рецессивнаяапластическая |
||
анемияФанкони |
, атаксия-абазия-телеангиэктазия |
и синдром |
|
Блума. |
|
|
|
Привсехэтихзаболеванияхрепаразнаясистимеетма |
анемииФанкони |
||
фермде,фекнтативныечас,приности |
— дефектгамма |
||
пигментнойксеродерме |
-эндонуклеазы. |
|
Результаявляемногтувеличениесяомкрачастотыное соматическихмутаций.Убольныхвыявляютсяклоныклеток, несущиххромосомныеаберрации.Летальныемутации
обусклеточнуюавливаютгибел ь,которая,например,вызывает аплазиюкостногомозга,мал,лейкопениюкровие тромбоупацисанемиейентовтопениюФанкони.
Резкоснижатолекмутратся,натностьгенампри, мер пигментнойксеродерме — культрафиолетовымлучам.
Значительновозрастает верозлокачествленияятность опухолевойтрансфоклеток.Так, прмациигментной ксеродерезкоповышрискраанемиямекожи, етсяФанкони атаксия-телеангиэктазиясчитаютсяпредлейкозными
! |
227 |
заболевания,присиндроБлумачавстречаютсяиовсе наиболеераспрострформырака,вособенности,ненныеорганов желудочно-кишечноготракта.
Предп,чтдефектыорассматриваемоголагают антимутехслужатодниммацфакторовонногозпат генеза проге,сопровопреждевременнымемойии ста.рением
Еслимутация |
|
небылаисправленабиохимически,возник |
|
|
мутантныйклонклеток,дальнейшееразвитиболезниможетбыть |
|
|
||
предотвпутемостановкиразмножщедефеккл.етнияныхок |
|
|
||
Одновременносактивациейрепараз,клетках,претерпевших |
специальныегены, |
|
||
поврежденДНК,активизируютсяе |
|
|||
вызывостановклеточногоющиеци.Одинизпродуктовла таких |
|
|
||
генов — белокр53 |
.Мутации,поражающиегенэтогобелка,нередко |
|
||
обнаруживаюопухолевыхклеточныхклонах,чтося |
|
|
|
|
свидетельствуетоважнойзащитнойролизапрограммированной |
|
|||
остановкиразмножпредотвращениядефекклдляетныхок |
|
|
||
онкологическзаболеван. ихй |
|
|
|
|
Еслимутантныйклонпродолжаетпролиферировать |
— встает |
|||
задачаистребленияклетанопрограммальнымкаппарато. ным |
|
|
||
Этузадачурешаетиммуннаясистема. |
|
|
|
|
Мутанклеткип ные |
|
одвергаютсяатакеспецифически |
- |
|
сенсибилизированныхопухолевымиантигенамиCD |
-8 |
|||
положительныхлимфоцитов |
|
-киллеров,проти оопухолевых |
|
|
антител,стимулированныхантителамимакр рмальныхфагов |
|
|
||
киллеров(NK |
-клеток). |
|
|
|
Иммунологич,механизмустранениямут ский |
ацийменее |
|
||
знач,чембиохимический.Уносителейврожденных |
|
|
||
иммунодефицитовчасткл заболетальных,вызванийных |
[130] |
|
||
мутациями,возрастаетсотнираз. |
|
|
|
По-видимому,егор льсобенновеликаборьбе последствсоматичмутаций,хотянямиеских исключено,что спонтаннвыкидплодовпослышиегедствияминеративных мутацимеют,отчасти, йммунологмеханизм. ческий
! |
228 |
Ксожалению,мутакле, априт,ныекиопухмогутерлевые ускользатьотиммунадзораол.Какжегического принципиальномогутбыть поврежденияструктуреДНК?Виды мутацийразнообразны.
МиниммутповреждеальгеДНКнсвязаноноезаменойие |
|
|
|
|
||
одназотистогооснадругназываемыеования.Эттак |
|
|
|
|
||
точковые мутац.Одилнескиоиазооснованийлькотистыхм гут |
|
(вставка) |
илиутраченыим |
|
||
бытьпомещенывнорма |
льныйген |
|
||||
(делеция) |
.Выделяют инверсию участковгенов,их |
транслокацию |
||||
надругиегены,атакже |
дупликацию. |
|
|
|||
Смысловыепоследствисполненияэтихмутацийдля |
|
|
|
|
||
клеточныхпрограбелковогосинтезаммогутбытьразличными. |
|
|
|
|
||
Миссенс-мутациипроисходятвгенах,кодирующих |
|
|
||||
полипептидыэкзонах()заключаютсявнуклеотидныхзаменах, |
|
|
|
|
||
приводящихксинтезуполипептидныхцепейсаминокислотными |
|
|
|
|
||
замен.Класталмипримерсическимсерповидноклеточнойанемии, |
|
звалмолекулярной« ». |
|
|||
первойболезни,которуюЛайПолингаус |
|
|
||||
Миссенс-мутсзаменкодцияСТСвогенеβнай |
|
|
-глобинаСАС |
|
||
ведеткподменеглютаминовойкислотыβ |
|
-глобиновойцепочке |
|
|||
гемоглобинаS |
— валином. |
|
|
|
|
|
При нонсенс-мутацияхэкзоаминокислотывдонменяется |
|
|
||||
наодинизстоп |
|
-кодонов |
— |
особых знаковпрепинания |
|
|
генетическомкоде,терминирующихтрансляцию. |
|
|
|
|
||
Так,заменавтомжегβне |
|
-глобинакодонаглютCAGнамина |
|
-цепи |
||
стоп-кодонпреждеврUAGостановитсинтезб менно |
|
|
|
|||
глобинапоследняяразрушится.Результатомбудетсинтез |
|
-цеп,чтоведеткособой |
|
|
||
гемоглобина,лиш |
енногобета |
|
|
. |
||
наследственнойгемолитическойанемии |
|
(бета -нольталассемии) |
Интроныилинекодирующиепоследоватгеномельности эукапериотемежаютсяэкзонамисодержатслужебную«
информацию»,необходимуюдляработыядерныхферме нтови биорегуляторовсгенамивнутриядра,частности,промоторы энхансеры.разрешающиеусиливающтранскрсоседнихпцию экзонов.Интронысписываютсяприпервичнойтранскрипцииих
! |
229 |
копиинаходявсоставеге сяерогенныхядерныхРНК,нопри редактированиипоследнихпроисхвырезаниекинтроновпд й сшивсплайсинг( )копийэкзоновединформационнуюРНК. Таккакэ частозоныкодируютпоследовательныепептидыиз составаодногобелка,точноевыринтронзаниесплайсингмогутв бытьоченьва жныдляправильнойреализациипрограммыбелкового синтеза.
Мутацииинтро,казалосьбы,нзатреовнагиваютпрямую генетичекодбелков.Однако,заскийчетнарушения вышеописаннредактипервичованияанскриптаонигогоже
могбуславливатьнаследств енныебол.Внешнеэтознивыглядит какизменескорсинтопределенныхиестиполипептидовза.
Именнотакмутацииинтроновответственнызанаибольшее
числослучаевбета |
-талассемии.Примутированиипромотора |
интранскрипцияонеданногоэкзонабудетдав |
лена. |
Примутирместаоедваниинитронасэкзономнения сплнарушйсингбетается -глобин,матричнаяРНКкоторого должнабытьсшитаизтрехфрагмеэкзокопий,новыхтове синтезирувообщбета( ется -нольталассемия)Прилокализации.
поврсежденияредине интамсоздаютсяроновыеточки прикреферментовсплайсинга,енияпараллельнопроисходят нормипатологическльныйсплайсинг.Приэтомразвиваетсяй бета-плюсталассемия.
Приделециивставкелихотябыодногонуклеотидапроисходит сдвиграмкисчитыв ания,тоестьпослекобдуоныдутющие
читнатьсячинвстнуклеотидавлеяилинуклеотиданого, |
|
|
следующегозаделетир.Приэтнарушитсяваннымтрансл, ция |
|
|
вполипептиднойцепимогутпоявитьсязаменынескольдущих |
циальноесчитываниепривелок |
|
подрядаминокислотили,е липе |
||
созданиюстоп |
-кодона,наблюдобтранскрипцииывцепиется.Итак |
|
мутациимогутнарушатьтранскрипцию,слайсиили, сляциюг |
|
|
прекращатьилипродсинтезолжитьпредебелкаилиенного |
мкамивпервичной |
|
приводитьксинтезубелковыхмолекулполо |
||
структуре. |
|
|
Средиазвивающихсярезультатемутацийнаследственных
! |
230 |
болезнейтрадицивыделяюттриподгруппынно.
Монаследственныеогенныезаболевания |
представляюту |
||
каждогопораженногоиндивидарезультатмутацииодногогена.Так |
|
||
каккажды |
йтакойконкретныйгенимеетстрогоопределенную |
|
|
локалвтойилинойхромосомезациюопределенныесвойства, |
|
||
всемохромзаболеваподчисомзаконамыеияяются |
Менделем(1865) |
||
классичесгенети,сформулированнымкГ.ой |
|||
или,какговорят,менде« »Для. ируют |
моногенныхнаследственных |
||
заболевантомслучае, ,еслмутацияневозниклайвпервые |
|
||
родителейпациента |
-пробандагенеалогическоеисследование |
||
выявляетодинизтрехтиповнаследования: |
аутосомно- |
||
доминантный (когдапризфенакпроявляетсяотипичдаж ски |
у |
||
гетерозигот — приналичиивнеполовхромосомаххотябы |
|
||
одномутагое),нтногоа |
аутосомно-рецессивного (когда |
||
мутаге,локализнтныйвнепхромосомахловыхванный,находит |
— |
||
фенотипичпроявлтолькоприуслегниескоемозиготностивии |
|||
есливискломом |
|
кусеобааллелямутантны),или,наконец, |
|
сцесполомленноенаследование |
(когдамутагенаходитсятный |
||
влибоXв Y |
|
-хромосоме)Примеры. родослов,типичдляных |
рис. 21. |
этвинаследованиях,отрнажены |
Наследова,сцеполомнельзясменоеиесявлениемшивать ограничения экспрессииопределеннтныхмутагеполом.ов Так.генпочнечногосахди,абрногоуслетавливающий резистклетоксобинтностьрнефроновательныхубокдействию
вазопрессина,локализованХ -хромосоме,всвязичемданная болезньнаслр ,цессивдуется [131] но,сцесполомленно,поражая почтивсегдамужчин.
Облысение,какизвестно,тожмужскаяболезнь.Средиженщин |
Эжена |
случаиалоптакре,чтодкциизаглавиеизвестнойпьесы |
|
ИонескоЛысая« певица»звучитэпатажно. |
|
Однакоген,предопредраннееоблокалысенляющийезован |
|
аутосомно,илысостьнельзясчитатьсцепленнойолом.Ген |
|
алопеции— аутосомно-доминантный,причемегоэкспрессия |
дствокоторых |
зависитотуровняандрогенов,произво |
|
контролдруггенами. руется |
|