Osnovy_obschey_patologii_Zaychik_Churilov
.pdf! |
Кальцийвданномслучаевыступапростокакэле,актролит |
321 |
какмощныймодуляторклеточнфункций,избытоккоторогох |
|
|
токсичендляклетки.Внутриконцентрациякальциялеточная |
-7 М,ч тов10000разменьше,чемв |
|
подденауровнеживается10 |
||
межклетжидк.Прифункционированиичнойстиздоровыхклеток |
|
|
прихимвнешнилиэлчхектрическихсигналов |
|
|
сопровождаетсякратк внутрышенреминымклеточнойем |
. |
|
конценкальция,чнеобходитрациидляответанастимуло |
||
Кальцийпровнчерезикаетутрьпотенциал |
-зависимвходныее |
|
кальциевканалы.Крт,ораздражениегом |
|
|
кальциймобилизующрецепторивацииведетак ф сфолипазых |
— |
|
Сипродукциилипидныхвнутриклпосредниковточных |
||
диацинозлглицеринатолтрифосфата( |
см.вышераздел |
|
«Нарушенфункцпострецепторныхияонировапосреднияковых |
|
|
механизмов»). |
|
Последнийвзаимодействуетембранамикальцисом вызыдепонированногоходвает [184] тамкальциявцитоплазму. Этиявленияописываются,какфункцирецепторзависимых кальциевыхканалов.
Цитоплазматическийкальцийпереходитвактивнуюформу |
|
|
|
путемвзаимодействиясосвоимбелковымвнутриклеточным |
|
-кальмодулин |
|
рецептором — кальмодулином.Комплекскальций |
|||
активируеткальмодулинзависимыепротеинкиназы,которые,вместе |
|
|
|
спрот |
еинкиназой С,активизируемойдиацилглицерином, |
|
|
осуществляютвключениетехилииныхклеточныхферментов. |
|
|
|
Характерно,чтосамикальций |
-зависимыепосредники, |
|
|
частности,кальмодулин,усиливаютпринакоплении |
|
еханизмов. |
|
внутриклеточногокальцияработууравновешивающихм |
|
||
Мощныемеханизмыинактивациицитоплазматическогокальция |
-кальциобменныйвый |
||
(АТФ -зависимыйкальциевыйнасос,натрий |
|||
механизм)быстростабилизируютприотнаветенешние |
|
|
|
раздраженияегоуровень,выбрэтоткаизсываяклеткиион, |
|
|
|
связыисекваяе |
стрируяеговкальцисомахмитохо.Одиндриях |
|
|
изклассичево,проостаещекиховраннийлпенныхриод |
— этов огпрмеждуаниос |
|
|
развитученияоповрежденииклетки |
|
! |
|
|
|
322 |
|
реактивнымраздражением |
иповреждением.Гдляклетки, |
||||
подвнешнемуергнутойвоздейст |
|
|
вию,кончаетсяодноиначинается |
||
другое?Пытаясьнайтиответ,чувствуяобщеемеждуэтими |
|
|
|||
процессами,И. |
М. |
Сеченовписалповреждающем« раздражении», |
|||
аД. |
Н. НасоновиВ. |
|
Я. Александрдажепр дположили,чт в |
||
процессыфизиологическоговозбужденияпредст |
|
авляютсобой |
|||
прообразизменений,вызванныхповреждениемткани.Согласно |
|
|
|||
современнымпатохимическданным,важноеотличеждуим |
|
|
|||
ответомклеткинараздражповрзаключенождениемвтом, |
|
|
|||
чтопреактивномраздрстабилизаженииуровнякальция |
|
|
|||
возможна,априповрежденииемкостьстабил зирующих |
|
||||
механизмовнедостаточнаконценвнутриклеточногоация |
|
||||
кальцияпродолжаетрасохраняетсятиповышеннойдолго. |
|
|
|||
|
Увеличениевнутриклконцкальцияевначалентрацииточной |
альций-магниевого |
|||
обусловленонехваткойэнедляработыгии |
|
|
|||
насоса.Затем,приуглублениигипоксии,кальцпопадаетвклеткуй |
|
|
|||
нетолькочерезвхкальциевмембраныдныенаружнойлы, |
|
— изеговнутриклеточных |
|||
нои |
— особенномассивнымпотоко |
|
|||
резервуаров — митохондцистегладкогоЭПР,рний |
такжечер з |
||||
поврежденклеточмемб.Этопныеркиводитаныкритическому |
|
||||
нарастаниюегок нцентрации. |
|
|
|
||
|
Показательно,чтояд |
|
тапсигарджин,высвобождающийкальций |
||
изЭПРвцитоплазму,индуцирклетокгибельпутем( апоптоза), |
|
клетотгибели,коду рует |
|||
протоонкогенbcl |
|
-2,защищающий |
онкобелок,присущийцитозсторомембраныльЭПР, еой комплексуядерныхпоримитохонд,которыйуде живаетиям кальцийвнутриЭПРперинуклеарногопространства.Блокаторы входныхкальциевыхкан,т перфторуглеродныеловкже эмульсиитормозятнакоплениекальциявцитоплазмеповрежденных клетокитакимспоспродлеваютвыживаниебомклетокусловиях гипоксии.
Избытоккальцядерныеактивируетэндонуклеазы, фрагментирДНКвмежнучасткахклеющие.Этосомных являетсяважнымэлеме нтомапоптоза,придающимпроцессу запрогибелираммированнклетокнеобратим.Ионыцинкаостьй служанткальциятгонисферментблокируютэто,оказывая
! |
323 |
цитопротэфф. екторный |
|
ПриизбыткекальцнарушаусиливаетсясинтАТФяез |
|
продукцияактивных |
кислородныхрадикаловмитохондриях.При |
высокомурокальцияклеткенеактивируетсянейтральные |
|
протеазы — кальпаины.Активностькальпаинов,доизвестной |
|
степени,можетсдерживатьсяихблокаторами |
кальпстатинами, |
запаскоторыхнебезграничен.Длительный |
избытоккальцияв |
цитоведеткплазмерогрцитоплазматическомуссирующему |
|
протеолизу.Кальпспособныразрушатьиныцитоскелет,в |
|
частности,егобелкифодринв |
-актин,чтоведетформированию |
поверхностныхвыступов( |
«blebs»)намембранегибнущейклетки. |
Кальпаинынарушаютпередачуинформациивклетке,лизируя |
С. [185] |
рецепторыипротеинкиназу |
|
Участиекальцвактвнеиявациикаскадлеточного |
|
протеолизахорошоизвестноубедительпокнпримереазано |
ихклеток |
сторполисистемыжевойплазмыКрови.Вокруггибнущ |
|
пригипоксическомнекробиозепроисходиткальцийзависимая |
актсистемывацияфибрина,комплеме,фибрикининов. таолиза Неисключено,чтовнутриклекаскадныепроточныееолитические
системы,таккакстемаICEигранзим |
В,известныесвоим |
участивмемханизапоптозанекроза,могутктивироватьсях |
|
избыткомкальция. |
|
Кальцийзферменттрансглутаминазависимыйможетпри избыткекальцияосуществисшивбелцитозоляк,човь способствуетформированиюапоптотическихтел цханизмам коагуляционнекрозаого,также,вероятно,формированию внутрги.алинакеточного
Активакальмембранныхцифоясфпособствуетлипаз дезинтеграцииклеточныхмемблипидныхвы ботке
медиатороввоспаления |
— производныхарахк .доновойслоты |
Этотмеханизмвнос |
итвкладразвитиеперифоквоспалеьнияого |
вочагенекробиоза. |
|
Принеобратимомповрежденииклеткимитохондрии захватываютзначительныеколичествакальц,этопр водитя инактивацииихферментов,денатурациибелков,стойкойутрате
! |
324 |
способностикпродукци иАТФдажепривосстановлениипритока кислорода,образовэтихорганмниюорфныхидах электронхлопьев.Нарядуснабухаопломит,охондрийыхием обусловленнымпроникновениемнихкалия,фосфатаводы
рассмотвыше,этипроцессыделаютеннымгипоксию тканевой. Такстнекробиозадияужеможетбытьобращенапутем простоговосстановпритокакислородаенияеперфузии.
Глубокоповрежденмитохопересбыныедриитьают |
-занеспособности |
|
акцепторамикислородасубстратов.Из |
рныекислихацилыостаютсятыв |
|
митохондрийокислятьжи |
|
|
цитоплазме,гдеформируютэндогенныемыласнатри м |
|
|
кальцием.Омылениепривовозрастаниюдитергентной |
|
|
активнцит, озвторыйбуквальномстилясмы,раслетворяет |
амыкает |
|
липидныемембраны.Эндетергентныйог эффектнныйз |
|
|
цепьфатальныхсобытий,ведущихкточке«необратимости» |
|
|
некробиоза.Мыларазрушаютмембраныорганоидовнаклетку |
|
|
обрударшиваетсягидролаз,активныхрадикаловдругих |
|
|
метаб,изолдоэтирмомент говразличныхантсеках |
|
|
клетки. |
|
|
Сэто гомомента,по |
-видимому,можносчитаклемертвой,куь |
|
апроцесснекротического |
аутолиза — начатым. |
|
Такимобразом,длительнповышениецит плазматической |
|
|
концентраактивногокальция |
— этоцентральноезвено |
|
клеточнойгибели.Из |
-заэтогонарушениязапуск |
аютнесколькоя |
перечисленныхвышепатогенактуальныхмеха, измовдля гипоксическсвободннеко,атрогоакжедбикальногооза апоптоза.
Митпохондриигибшихклетпродолжаютбытьккальциевыми ловушкинередкостапервичныновятсямицентрами формирующегосякальциноза.Дистрофическаякальцификация происходнаместенекнормальномриозатурокальциявне плазме.
МЕХАНИЗМЫСВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО НЕКРОБИОЗА
! |
|
325 |
|
Частичновосстановленные |
(активные)кислородсодержащие |
||
радикалыАКР) ( |
|
— этовысокотоксичныехимиче |
ски |
реакцимоснечетнымлноспособныекулыколичеством |
|
|
|
электр,способныеноввреждатьклеточныем ,мбраныхроматин |
|
|
|
ибелки.Отнимэлектроныу азличяорганическихмолекулых, |
|
|
|
нап, римерахк ,доновойсл кислородныебодныетырадикалы |
|
|
|
могутпреврати |
тьихвперекисныесоединениянеспаренными |
|
|
электронамизапуститьсвоегородацепныереакциивнутри |
|
|
|
клетки. |
|
|
|
АКР — физиолметаиогическиеболитыразуютсявклетке |
|
||
принормальномобменевеществ.ОнивырабатываютсяЭПРходе |
450,при |
||
работымикросомальнойокислит |
ельнойсистемыцитохромаP |
||
функционировании [186] митохосучастиемтакназываемогодрий |
|
||
убисем,влизосомахпероксихиндействиемнаомах |
-зависимыхоксидаз.Многиеважные |
|
|
мембранныхНАДФН |
|
ового |
|
процессы,напримергенерацияконечныхпродуктовпурин |
|
||
обменаираспаддофамина,обязательносопровождаются |
|
||
выработкойАКР.Врядеслучарецепторнов |
-опосредованная |
||
стимуляцияклетоксопровождаусиленипродукцииАКР. етсям |
— окисьазота |
— сама |
|
Многофунпаракринныйсигналц о альный |
|||
являетсясвободнымрад |
|
икалусиливаетомбразованиедругих |
|
АКРсм.(выше)Наконец. ,умирклеткиутоокисляютсяющие |
|
||
могутвоздейстАКРнажисоседейв.оватьых |
|
|
|
Адренэргфизиологическиаястимуляцприводит |
|
||
усилен,ахолинэргическаяю |
— кослаблениюпродукции |
-потенциал |
|
эндогенных АКР,противоположноизмедоксняет |
|||
клеткисоздаетусловиядляпермиссивногоэффекта, гдадин |
|
|
|
тотжесигналвызываетразличныйответклеток,зависимостиот |
|
||
ихредокс -состояния.Такнапример,факторнекрозаопухолей |
|
||
ФНОαвызываетлибоги |
|
бекл,льетокипролиферациюбох,так |
|
какзависимыйотнегофактортранскрипцииNF |
-квсрабатывает |
||
толькоприопресдокислительноговигееленномпотенциала |
|
|
|
клеток мишеней. |
|
|
АКРспособнывзаимодействоватьсульфгидрил ными группамивсоставебелков,наприме р,состаткамицистеинавих активныхцентрах,изменяябиологическиефункцииферментов
! |
|
326 |
|
|
рецепторов.БлагэтАКРмогутдаряизменятьактивность |
|
|
|
|
факторовтранскрипциитирозиновыхпроте,влнанкиназять |
|
|
|
|
скоростьсвязыванияцитоплазматическогокальция |
|
|
|
|
кальмодулиномнаактивностькальциАТФазы,начевойм |
|
|
|
|
основанаихспосм бносироватьдуклответочнна ые |
-состояниеклетки,поА. |
Я. |
Кульбергу, |
|
различныесигналы.Редокс |
||||
играетважнуюрольуправклеточногоифазамци. кла |
кнаходится,каквсем ханизмыреактивности, |
|
|
|
Редокс-статусклето |
|
|
||
подгенетичконтролем.Г bclским |
|
-2,ранееупоминавшийся,как |
|
|
блокаторповышенияцитоплазмаконцентрациикальция, ичекой |
|
|
|
|
кодируетбелок,присутвместахосновнойпродукциивующий |
ку.БелокАРО |
-1,известныйкак |
||
АКРипонивыработхжающий |
|
|||
индукклегибелито,начнойр,обпладаетрооксидантным |
|
|
|
|
действием. |
|
|
|
|
Осуществляязащитныереакции,клетки,особенно, |
|
— макрофаги |
||
специализировмезенхимэлементыальныенные |
|
|||
гранулоциты — могутмногокусиливатьпродукатно |
|
циюАКР.При |
||
фагоцпроисходиттакназываемыйтоземетаболический« взрыв» |
|
|
|
|
фаг,тестьомногократноецитахусилениепотребленияэнергии |
|
|
|
|
фагоцитирующейклеткойБалд( ,Ге; 1933)иджардЗначительная. |
-зависимымиоксидазами |
на |
||
частьэтойэнергиирасходуетсяНАДФН |
|
|||
образовансупероксидногорад: кала |
|
|
|
|
АКРосущесбактцитоцидныйерицидныйвляют( )эффект фаголиз.Таккак,вотличиелизосомасомахгидро, льныхаз АКРспособныразрушатьнеповрклестенкижденныеочные
бактерийинтактныемембраныклеток,кислор одзависимый мехзавершнизмстадииф гоцитоза,ющейпосовременным представлениямБабёр,( намного1982),болееваженчм гидролитический.
Миелопероксидазафагоцитовчастности( ,нейтрофилов моноцитовкрови)превращаетперекисьодородаионыхлора высокобактерицидныйгипохлорит -анион:
! |
327 |
АКРтакжесекретируютсявовнепроцессеэкзоцитоза,в |
|
|
|
|
|
расчетенаихспособностьразрушатьпричиагепервичнойный |
|
|
|
|
|
альтерации,путемпереокисмембранлениягососед их |
|
|
дениеспособствуют |
|
|
клеток,осущевторичноествляютамоповреж |
|
|
|
||
вырабэйкмедиаторовткезанвоспаленияидных.Врачи,давних |
|
|
|
|
|
временприменяющиедлядезинфекциийод,перекисьводорода, |
|
— фактически,воспроизводят |
|
||
щелокихлорнуюизвесть |
|
|
|||
эволюционносложившийсяестественныйбактерицидныймеханизм |
|
2О2,ОН —,гипохлорит |
|||
усилгентакихерациинойсоединений,какН |
|
|
|||
иоксийодиды,доступныйлюбомуфагоциту! |
|
|
[187] |
ЧерезАКР |
|
опосредуютсвоедействиефакторнекрозаопухолейидругие |
|
|
|
|
|
агенты,осуществляющиецитотоксическиеэффекты. |
|
|
|
|
|
По,индукторыстинецепныха |
|
кцийАКР |
— этоатомное |
||
оружиеклетоквборьбесносителямичужг нетическойродной |
|
|
|
|
|
информации,проникворг.Нодлющиизмтейльное |
|
|
|
|
|
значительноеувеличениепродукцииАКРведетсамоповреждению |
|
|
|
|
|
клеток. |
|
|
|
|
|
ВажнейшийизАКР |
—супероксидныйанионО |
2—.Онобразу |
ется |
||
принеполномодноэлевосстановлениикислородароннходе м |
|
|
|
|
2 под |
митохондриальнаутоокисления,такжевмикризО гомах |
|
|
|
|
|
влияниемксант,ц нтР450оидругихомаоксидаззы, |
|
|
|
|
|
показановыше. |
|
|
|
|
|
ФермсупентроксиддисмутазапревращаетО |
|
2 |
впере |
кись |
|
водор,исппротоныдальзуяНАДФН: |
|
|
|
|
|
Тотжепроцесспротекаспонтаннои , ме.дленнее |
|
Перекисьводородазникаетнетолькоизсупероксида,ноиз |
|
водыикислородаподдействиемкаталазыпероксисомах. |
|
Вприсутствиимеилдвухважелентногоза |
,образуемого |
придействиисупероксиданаFe |
+3,перекиводородараспадаетсяь |
! |
328 |
образованигидроксильрадикала(еФеакциям):нтонаого
Гидрфоксилырмирпридействиисупероксидаютсяна |
-Вейсса): |
перекисьводородареакция( Хабера |
Радифовтолиз |
одыслужатважнымдополнительным |
источникомгидрприблученииксилклеток.Приопределенныхв |
[188] синглетный |
условобразидряхАКРу,вчастностиютсягие, |
|
кислород и оксигалиды (гипиохлорслужатксийодид)Он. |
|
главнымимикробициднымиагентамифагоц |
итов. |
Оказотасам, идотносящийсякАКР,реагируяО |
2 дает |
супероксианионперекисьво.дОкиныйородастресслительный, |
|
вызванныйизбыткомучаствуетN0,гибелинейпронови |
|
инсульте. |
|
ОсновнымиаправлениямиповреждающегодействияАКР
являются:
•Перекисноеокислениелиплазматическойидов внутриклетмембран,привосвобождениюдящеечных медиатвоспалениятоксиновровнапример( ,малональдегида, эпоксидов,эндопероксидов)
•Сшивкамембранвнеклеточных, и утриклеточных
липидовбелковчерезс |
ульфггруппысинактивациейдрильные |
ферментовирецепториобразсульфидован ем |
-радикалов, |
дисульфсульфоновыхкиПрслдовведктцесст |
|
формировбелковыхагрегатовн(ниюпри, катарактахмер |
|
хрусталика). |
|
• ПовреждДНК,остановкаеерепликацииние |
имутагенез,что |
можетвызватьтератогенныйиликанцерогенный,также |
|
цитостатическийэффект. |
|
! |
329 |
Особеннопатогцепнрекисноеннокислениемембранных
липидов.
ПодвоздействиемАКРформин руетсяциирующийрадикал
липида:
Липидныйрадкислородкал |
аютлипоперекись: |
Липоператакусосмоекисьднюютлипидаекулу,формируя гидропереклипидановыйраиидсьт.д.икалный:
Двухвалентноежелезоможпревращатьгидроперекиси липидвалкосвксильободрадикалывмолярномные соотношениира1:2, зветвляяцепнуюреакциюнадва радикадообразующихпути:
Принятосчи, АКРать |
— универучастникилюбыхальные |
|
видовклеточнойгибели,покрайнмер,наееконечныхйэтапах, |
|
|
когдапроидесвнутриклеточныхкцходитмембраня |
партментовклетки. |
|
освобождениеАКРизком |
|
|
Однако,ихотн вклсительныйпратипахдзныхповреждения |
|
|
клетокнеодинаков.ПригипоксическомнекробиозеАКР,хотя |
-зависимогоповреждения |
|
образуются,например,вследствкальцийе |
- |
|
митохондрий,ноколичихнетаквелико,счтобысчво |
итатьАКР |
опосредоваальтерацглавмеханизмомгнуюымпоксической смертиклетки.
Правда,необход,вследзаКотраномиКумароммо(1994) отм,чтоесливтитьходеразвитиягипоксиироизошло
! |
330 |
восстановлениепритокакислороданекробиотическимклеткам, поврежденнмитохондрииначинаютвыерабатыватьАКР значительныхколичествах.Именноэтолежитосноветак называреперфузиповреждениямого,котхоронногош известнокардиологам.Кард неомиоцитыбнутнавысоте ишемии,апослеполногоиличастичног коронарногокровоснабжения,будучине стоянииустоятьперед окислительударомАКР.Реперфнарымдиктуютзиошенияные необходимкомплекслеченияприостромьогофаркте миок:врнеограничивчрдамерами,направленнымиется лизированиетромбавазодилатац,комбинируетихсвведениемю средств,эффеприктаневойгипоксиивных.
РазрушающеедействиеАКРявляраннмощнымтсяи выходитнаперпланмеханизмахыйнекврядеобиоза специальныхслучаев,когдагибельклетокиме этиологию.
Преждевсего,этоситуации,когдарезкоускоряетсясобственная продукцияАКР — воспаление,инфекционноеповреждениеклеток, иммунопатцитолиз,разрушениелогичпухол, скийвых микробныхзараженныхвирусаклетокимсистмунной травматическсиндромшокдлительногораздавливания,также другиесосактивнымтоянияраспадомпуринов.
За,этоситуациием,когдаповреждающийагентсампревращает водуиорганическиемолекулывсвободныерадикалырадиационное( поражение клеток,действиеиприталюизита,отравление кислородомозоном,включаягипербарическуюоксигенаци, гемохиотравлениедвухваоматозже). нтнымзом
Наконец,этохимическоеповреждениеклеткотором,при свободныерадикалыфоризмируютсяолекулток лекарсприихметвааболизнапример,отравление( четыреххлуглеродом). ристым
АКРособеннотоксичныдляклеток,богатыхненасыщенными
липидами.
ГенерацияАКРвсегдаучаствуетзапрогибелираммированной
овосстановления
етопределенную
емой,
[189]
синали