Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_235_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ
УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ
«СЕВЕРО-ЗАПАДНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.И. МЕЧНИКОВА» МИНИСТЕРСТВА
ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
ЛЕБЕДЕВА
ОЛЬГА КОНСТАНТИНОВНА
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ СУБПОПУЛЯЦИЙ
МОНОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА И
САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
3.1.20. Кардиология
Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель
доктор медицинских наук, доцент
Кухарчик Галина Александровна
Санкт-Петербург - 2023
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................... 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 15
1.1. Распространенность сахарного диабета 2 типа среди пациентов с острым
инфарктом миокарда ..................................................................................................... 15
1.2. Гендерные и возрастные особенности пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Кластеры пациентов с сахарным диабетом 2 типа .................................................... 16
1.3. Особенности клинического течения острого инфаркта миокарда и характер
поражения коронарного русла у пациентов с сахарным диабетом 2 типа .............. 17
1.4. Прогноз и факторы риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и острым
инфарктом миокарда ..................................................................................................... 19
1.5. Субпопуляции моноцитов в реализации воспалительного ответа при остром
инфаркте миокарда ........................................................................................................ 22
1.6. Влияние субпопуляций моноцитов на течение инфаркта миокарда ................ 31
1.7. Лимфоциты и нейтрофильно-лимфоцитарное отношение у пациентов с
острым инфарктом миокарда ....................................................................................... 35
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................................... 38
2.1. Объект и дизайн исследования ............................................................................. 38
2.2. Методы исследования ............................................................................................ 40
2.3. Определение субпопуляций моноцитов .............................................................. 42
2.4. Статистический анализ .......................................................................................... 46
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ......................... 47
3.1. Характеристика пациентов с острым инфарктом миокарда и сахарным
диабетом 2 типа ............................................................................................................. 47
3.1.1. Клиническая характеристика пациентов, данные лабораторного и
инструментального обследования ............................................................................... 47
3.1.2. Особенности течения сахарного диабета 2 типа .............................................. 51
3.1.3. Характеристика пациентов с инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2
типа в зависимости от исхода ...................................................................................... 54
3
3.2. Характеристика моноцитарного ответа в процессе воспалительной реакции
при остром инфаркте миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа ............ 60
3.2.1. Динамика моноцитов различных субпопуляций и особенности
моноцитарного ответа в зависимости от исхода у пациентов с острым инфарктом
миокарда и сахарным диабетом 2 типа ....................................................................... 60
3.2.2. Динамика «классических», «промежуточных» и «неклассических»
моноцитов у пациентов с инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа ....... 63
3.2.3. Корреляционная зависимость между уровнем моноцитов, С-реактивного
белка и тромбоцитов ..................................................................................................... 65
3.2.4. Показатели воспалительной реакции у пациентов с острым инфарктом
миокарда и сахарным диабетом 2 типа ....................................................................... 67
3.2.5. Особенности иммунного ответа при остром инфаркте миокарда у пациентов
с сахарным диабетом 2 типа разных фенотипических кластеров ............................ 77
3.2.6. Особенности моноцитарной реакции при инфаркте миокарда у пациентов
cахарным диабетом 2 типа в зависимости от уровня контроля гликемии .............. 83
3.2.7. Моноцитарный ответ в рамках воспалительной реакции при инфаркте
миокарда с явлениями острой сердечно-сосудистой недостаточности у пациентов
с сахарным диабетом 2 типа ......................................................................................... 86
3.3. Моноцитарный ответ при остром инфаркте миокарда у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа в зависимости от характера поражения коронарных артерий ..... 91
3.4. Сравнительный анализ показателей воспалительного ответа при остром
инфаркте миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без диабета ........ 98
3.4.1. Клиническая характеристика, данные лабораторного и инструментального
обследования и чрескожного вмешательства у пациентов с острым инфарктом
миокарда без диабета .................................................................................................... 98
3.4.2. Сравнительная характеристика моноцитарного ответа при остром инфаркте
миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без диабета ....................... 103
3.5. Предикторы неблагоприятных событий у пациентов с острым инфарктом
миокарда и сахарным диабетом 2 типа на госпитальном этапе и при долгосрочном
наблюдении .................................................................................................................. 111
4
3.5.1. Предикторы осложнений острого инфаркта миокарда у пациентов с
сахарным диабетом 2 типа ......................................................................................... 111
3.5.2. Прогностическое значение различных субпопуляций моноцитов у
пациентов с сахарным диабетом 2 типа в развитии неблагоприятных событий в
течение двух лет после острого инфаркта миокарда ............................................... 113
3.5.3. Клинические примеры ...................................................................................... 122
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ................................................. 126
ВЫВОДЫ ..................................................................................................................... 147
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ..................................................................... 149
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ .................................... 150
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ......................................................................................... 151
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................................... 154
5
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Cахарный диабет (СД) является одним из самых влиятельных факторов риска
развития ишемической болезни сердца (ИБС). При этом число пациентов с СД в
России и мире продолжает расти [2, 146]. Наиболее распространенной формой СД
является тип 2 (СД 2 типа) [37]. Развитие СД 2 типа обусловлено
инсулинорезистентностью, приводящей к относительной инсулиновой
недостаточности, или снижением секреции инсулина, ассоциированным с
инсулинорезистентностью или без неё [2]. По данным различных регистров
острого инфаркта миокарда (ИМ) от 25 до 53% пациентов, госпитализированных с
ИМ имеют известный СД 2 типа. У значительного числа пациентов с ИМ СД 2 типа
диагностируется впервые [37]. Пациенты с СД имеют гораздо больший риск
развития ИМ и выше частоту осложнений ИМ, в том числе летального исхода в
краткосрочном и долгосрочном периоде [20, 60, 78, 83]. Высокая
распространенность СД 2 типа и его сосудистых осложнений диктует
необходимость поиска патогенетических взаимосвязей между ИБС, в частности,
ИМ, и СД 2 типа, понимание которых позволит выявить новые предикторы
неблагоприятного прогноза и мишени медикаментозного воздействия. В настоящее
время большое внимание уделяют воспалительной реакции, которая сопровождает
развитие ИМ [147, 150, 167]. Особый интерес представляет моноцитарно-
макрофагальная система как ведущее звено процессов воспаления в миокарде [141,
188]. Несмотря на значительный объем уже накопленной информации,
продолжается работа по изучению фенотипа и функциональных особенностей
иммунных клеток, характера взаимодействия между субпопуляциями моноцитов,
лимфоцитов и других форм лейкоцитов, а также их роли в развитии воспаления на
разных этапах ИМ. Принимая во внимание данные об участии моноцитов в
развитии инсулинорезистентности, влиянии гипергликемии на активность
моноцитов [31, 127], необходимо выявить особенности клеточного ответа при ИМ
https://t.me/med1917
6
у пациентов с СД 2 типа, так как они могут непосредственно влиять на течение ИМ
и дальнейший прогноз в этой группе больных.
Степень разработанности проблемы
В ходе асептической воспалительной реакции при ИМ иммунные клетки
инфильтрируют поврежденный миокард, изменяется их содержание в
периферической крови [17, 30, 108]. Число CD14(+)CD16(-) моноцитов с высокой
фагоцитарной активностью достигает максимума в периферической крови на 3
сутки ИМ, а на 5 сутки – начинает увеличиваться уровень CD14(+)CD16(+)
моноцитов, которые, сохраняя способность к фагоцитозу и синтезу
провоспалительных интерлейкинов 1 и 6, продуцируют интерлейкин-10 с
противовоспалительными свойствами, экспрессируют рецепторы ангиогенеза,
запуская процессы репарации в поврежденном миокарде. Zeng S. с соавторами
показали, что у пациентов с ИМ c подъемом сегмента ST (ИМпST) число
CD14(+)CD16(+) моноцитов является фактором риска неблагоприятных событий в
долгосрочном прогнозе [242]. В других исследованиях с неблагоприятным исходом
были связаны высокие значения в первые сутки ИМпST как CD16(-), так и CD16(+)
моноцитов [179, 187].
Хроническая гипергликемия поддерживает низкоградиентное воспаление и
может влиять на активность моноцитов [31, 127]. CD14(+)CD16(+)моноциты
инфильтрируют жировую ткань и могут способствовать развитию
инсулинорезистентности [105]. Bae S.Y. с соавторами показали, что у пациентов с
СД 2 типа число CD16(-) моноцитов и CD16(+)моноцитов было выше по сравнению
со здоровыми индивидами, а в группе больных с СД 2 типа не различалось в
зависимости от наличия ИБС [104], но в этом исследовании были включены
пациенты с разными формами ИБС. В исследовании Fadini G.P. с соавторами у
пациентов с СД 2 типа по сравнению с пациентами без диабета определяли более
низкие значения CD16(+) моноцитов [97], а по данным Bajpai А. с соавторами
соотношение моноцитов при сахарном диабете склонялось в сторону
https://t.me/med1917
7
CD16(-)моноцитов [105], но эти данные были получены у пациентов без ИМ. При
анализе подгруппы пациентов с СД 2 типа среди больных с ИМ особенностей в
субпопуляциях моноцитов выявлено не было [152]. Однако, в исследовании Lu W.
с соавторами у пациентов с ИМпST с СД 2 типа по сравнению с пациентами без
диабета большие значения CD16(+)моноцитов при поступлении являлись
предикторами выраженного ремоделирования миокарда левого желудочка через 3
и 6 месяцев после ИМ [165]. Однако, в этом исследовании не оценивали динамику
субпопуляций моноцитов в разные сроки ИМ.
Таким образом, среди больных с ИМ пациенты с СД 2 типа представляют
собой особую подгруппу, воспалительная реакция у которой менее изучена. В
связи с тем, что СД 2 типа может оказывать влияние на процессы воспаления и
систему моноцитов, необходимо оценить характер моноцитарного ответа и его
влияние на прогноз у больных ИМ и СД 2 типа.
Цель исследования
Оценить влияние различных субпопуляций моноцитов и воспалительной
реакции на прогноз у больных острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом
2 типа.
Задачи исследования
1. Оценить особенности клинического течения инфаркта миокарда и
характер поражения коронарного русла у больных острым инфарктом миокарда и
сахарным диабетом 2 типа.
2. Проанализировать динамику показателей воспалительной реакции у
пациентов с острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа.
3. Оценить взаимосвязь между числом моноцитов различных
субпопуляций и маркерами воспаления (С-реактивный белок) и некроза миокарда
(ТропонинТ) у пациентов с инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа.
https://t.me/med1917
8
4. Оценить прогностическое значение различных субпопуляций
моноцитов и воспалительной реакции у больных острым инфарктом миокарда и
сахарным диабетом 2 типа.
5. Оценить влияние особенностей течения сахарного диабета 2 типа на
активность моноцитарной системы, воспалительной реакции и прогноз у
пациентов с острым инфарктом миокарда.
Научная новизна
В настоящем исследовании было показано, что популяция пациентов с
сахарным диабетом 2 типа и инфарктом миокарда неоднородна по ряду
фенотипических показателей, и можно выделить кластеры больных,
различающихся по возрасту и индексу массы тела. При этом пациенты старшей
возрастной группы имеют более благополучный метаболический профиль: меньше
показатели гликированного гемоглобина, меньше индекс массы тела.
Впервые определены особенности динамики субпопуляций моноцитов в
процессе воспалительной реакции у пациентов с острым инфарктом миокарда и
сахарным диабетом 2 типа в общей группе и в разных фенотипических кластерах,
и было показано, что пациенты старшей возрастной группы имеют особенности
моноцитарного ответа в виде более выраженной реакции CD16(+) моноцитов на
12±1 сутки инфаркта миокарда.
Впервые оценена прогностическая значимость субпопуляций моноцитов у
пациентов с сахарным диабетом 2 типа в разные сроки инфаркта миокарда, и было
показано, что более низкое содержание CD16(+) моноцитов на 3 сутки инфаркта
миокарда ассоциировано с неблагоприятным прогнозом в течение двух лет.
Впервые у пациентов с сахарным диабетом 2 типа были продемонстрированы
корреляционные взаимосвязи между субпопуляциями моноцитов, нейтрофилами и
субпопуляциями лимфоцитов в разные сроки инфаркта миокарда.
https://t.me/med1917
9
Теоретическая и практическая значимость работы
При анализе полученных данных можно сделать вывод о наличии
патогенетической взаимосвязи между гипергликемией, моноцитарной реакцией и
тяжестью течения инфаркта миокарда.
В результате проведенного исследования были оценены особенности течения
инфаркта миокарда и воспалительной реакции при инфаркте миокарда в разных
кластерах больных сахарным диабетом типа. Было показано, что пациенты разных
возрастных групп имеют особенности воспалительной реакции и требуют
индивидуального подхода в коррекции метаболических нарушений и лечении
инфаркта миокарда.
В ходе настоящего исследования была определена роль различных
субпопуляций моноцитов, других клеток воспаления и их соотношения в развитии
ранних осложнений инфаркта миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Было показано, что уровень лимфоцитов в крови ниже 1854 кл/мкл при
поступлении ассоциирован с развитием острой сердечно-сосудистой
недостаточности.
По результатам данного исследования была разработана прогностическая
модель для определения риска повторных неблагоприятных сердечно-сосудистых
событий и летальности у пациентов с инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2
типа. В прогностическую модель вошли такие показатели как возраст, гликемия
при поступлении, фракция выброса левого желудочка, уровень В-лимфоцитов в 1
сутки инфаркта миокарда и содержание CD16(+) моноцитов на 3 сутки инфаркта
миокарда.
Полученные данные можно применять при лечении пациентов с сахарным
диабетом 2 типа и острым инфарктом миокарда с целью предупреждения развития
ранних осложнений инфаркта и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий
при долгосрочном наблюдении.
Разработанные практические рекомендации, включающие оценку
показателей воспалительного ответа при инфаркте миокарда, прогностическую
https://t.me/med1917
10
модель при оценке риска развития сердечно-сосудистых событий в течение двух
лет после перенесенного инфаркта миокарда для пациентов с сахарным диабетом 2
типа, могут быть использованы врачами кардиологами в стационарах, а также
амбулаторных медицинских учреждениях Российской Федерации.
Методология и методы исследования
В проспективное наблюдательное исследование в период с 2017 по 2019 гг.
было включено 130 пациентов. Из них - 9 пациентов были исключены из
исследования по разным причинам в течение 1 года. В группу исследования вошел
121 пациент: 60 мужчин и 61 женщина в возрасте 70,23±10,65 лет. Критерии
включения: возраст старше 18 лет, согласие пациента на исследование, острый
инфаркт миокарда, сахарный диабет 2 типа. Критерии исключения:
онкологические заболевания, заболевания щитовидной железы, системные
воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, острые инфекционные
заболевания, состояния, требующие приема глюкокортикоидов, пороки сердца и
кардиомиопатии, хронический гемодиализ, тяжелая печеночная недостаточность,
психические заболевания, энцефалопатия, хроническая экзогенная интоксикация,
беременность, отказ пациента от участия в исследовании.
В рамках данного исследования было выполнено субисследование с
включением группы из 59 пациентов с инфарктом миокарда без диабета.
Всем пациентам выполняли стандартное лабораторное и инструментальное
обследование, включая эхокардиографию («Vivid I», «Vivid E9», «General Electric»,
США). При согласии пациента и отсутствии противопоказаний выполняли
коронарографию («Innova 3100 IQ», «General Electric», США). Обследование
пациентов проводилось на базе клинических отделений Санкт-Петербургского
государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская больница
Святой преподобномученицы Елизаветы». Пациентам с сахарным диабетом 2 типа
определяли гликированный гемоглобин, контроль гликемии натощак и в динамике
в течение суток. Для оценки коморбидной патологии расчитывали индекс
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана