Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_235_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
131
[178]. В нашем исследовании количество CD16(-) и CD16(+) ТиNK-клеток было
ниже в 1-3 сутки ИМ, повышалось к 5 суткам и достигало максимума на 12±1 сутки
ИМ. Однако, по данным Лимаревой О.В. относительное количество
CD3(−)CD16(+)CD56(+) NK-клеток у пациентов с Q-ИМ по сравнению со
здоровыми индивидам было в 2,5 раза выше в 1-е сутки ИМ, а затем снижалось к
14-м суткам [42]. В другом исследовании значимых изменений количества Т-
лимфоцитов при ИМ не выявили [216]. Полученные нами результаты у больных с
СД 2 типа и ИМ соотносятся с многочисленными данными других авторов, в
которых было показано, что в общей группе больных с ИМ в остром периоде и при
реперфузии при ЧКВ при ИМ число NK- и NKT-клеток и количество CD8+Т-
лимфоцитов снижалось, а затем нарастало в динамике, что может быть связано с
инфильтрацией Т-лимфоцитами зоны некроза, их участием в ишемическом
перфузионном повреждении, подавлением лимфоидного ростка воспалительными
цитокинами гранулоцитов и моноцитов [103, 131, 194, 205, 214, 216, 230]. По
нашим данным значения НЛО в 1 и 3 сутки ИМ были сопоставимы у больных СД
2 типа: 4,28 (2,25; 7,21) vs 3,29 (2,24; 6,71), соответственно (р=0,06), а к 12 суткам
ИМ – значительно снижались до 2,21 (1,68; 3,20) (p<0,01). Таким образом, у
пациентов с ИМ и СД 2 типа наблюдается разнонаправленная динамика числа
нейтрофилов и лимфоцитов.
Известно, что хроническая гипергликемия поддерживает низкоградиентное
воспаление, активность которого отражает СРБ. По данным литературы
повышение СРБ при ИМ сопряжено с развитием ОССН и кардиогенного шока
[159], в свою очередь выраженный моноцитарный ответ в остром периоде ИМ
также является фактором риска неблагоприятных событий у пациентов,
перенесших ИМ [114, 165]. Уровень СРБ нарастал к 3 суткам ИМ и снижался к 12
суткам ИМ. Мы оценили взаимосвязи между содержанием субпопуляций
моноцитов и СРБ, а также Тропонином Т. Характер корреляционных
взаимодействий между СРБ и субпопуляциями моноцитов у больных с СД 2 типа
и ИМ в нашем исследовании был сопоставим с таковым в общей группе больных с
ИМпST и ЧКВ, проанализированной H. Tsujioka с соавторами [204]. По
https://t.me/med1917
132
полученным нами данным у пациентов с СД 2 типа также не было выявлено
корреляционных зависимостей между СРБ на 1 сутки ИМ и количеством
CD14(+)CD16(+)моноцитов в 1-12 сутки ИМ. В этой группе больных уровень СРБ
в 1 сутки ИМ умеренно положительно коррелировал с количеством
CD14(+)CD16(-) моноцитов, характеризующихся высокой фагоцитарной
активностью, в 1 и 3 сутки ИМ: R=0,714 и R=0,522, соответственно (р<0,05). Таким
образом, у больных СД 2 типа более выраженная воспалительная реакция была
ассоциирована с более выраженным ответом «классических» моноцитов, активных
в первую фазу моноцитарного ответа при ИМ. Полученные результаты
свидетельствуют о наличии «провоспалительных» свойств CD16(-) моноцитов.
Так как согласно данным литературы нейтрофилы могут влиять на смену
фенотипа моноцитами [195], мы оценили корреляционные взаимосвязи между
этими клетками. Общее число нейтрофилов положительно коррелировало с числом
CD16(-) моноцитов в 1-12 сутки ИМ. При этом уровень нейтрофилов в 1-е сутки
ИМ положительно умеренно коррелировал с содержанием CD16(+) моноцитов,
определенных на 3 сутки. У больных СД 2 типа на 5 сутки ИМ более высокие
показатели нейтрофилов были ассоциированы с меньшим числом CD16(+)
моноцитов.
Тромбоциты реагируют на любой воспалительный процесс. При тромбозе, а
также у больных с ревматоидным артритом тромбоциты посредством TGFβ
способствуют увеличению экспрессии CD16 моноцитами, что приводит к
увеличению числа CD16(+) моноцитов и «промежуточных» моноцитов [92, 203].
По нашим данным число тромбоцитов положительно коррелировало с количеством
СD14(+)CD16(-) и CD14(+)CD16(+) моноцитов в 1 и 3 сутки ИМ у больных с СД 2
типа, что не может исключить влияния тромбоцитов на поляризацию моноцитов.
У пациентов с ИМ и СД 2 типа корреляционных зависимостей между числом
ТиNK-клеток и СD16(-) моноцитов в настоящем исследовании выявлено не было.
Отмечались умеренные корреляционные связи в системе CD16(+) клеток:
CD16(+)ТиNK-клетки в 1-е сутки отрицательно коррелировали с CD16(+)
моноцитами на 5 сутки, и, наоборот, CD16(+)моноциты на 1 сутки отрицательно
https://t.me/med1917
133
коррелировали с CD16(+)ТиNK-клетками на 5 сутки ИМ. Полученные результаты
могут свидетельствовать о наличии взаимодействия между субпопуляциями
моноцитов и лимфоцитов, что подтверждается экспериментальными данными
[136], или отражать их количественные изменения в процессе воспаления при ИМ.
Согласно экспериментальным данным в провоспалительную фазу ИМ В-
лимфоциты также инфильтрируют зону некроза [102, 147, 220]. У пациентов с ИМ
и стабильной стенокардией уровень В-лимфоцитов был выше по сравнению со
здоровыми индивидами [57]. Существуют данные о влиянии В-лимфоцитов на
созревание моноцитов, в связи с чем мы оценили корреляционные взаимодействия
между В-лимфоцитами и субпопуляциями моноцитов. У больных СД 2 типа нами
были выявлены положительные корреляционные связи между количеством В-
лимфоцитов в 1 сутки и числом CD16(-) моноцитов на 3 сутки ИМ, между числом
В-лимфоцитов на 3 сутки и относительным количеством CD16(+) моноцитов на 5
сутки ИМ. Наличие этих корреляционных взаимодействий свидетельствует о
возможном влиянии В-лимфоцитов на рекрутинг СD16(-) моноцитов посредством
CCL7, а также эволюцию моноцитов в CD16(+) моноциты. Полученные результаты
подтверждаются экспериментальными данными, согласно которым блокада CD20
В-лимфоцитов приводит к подавлению воспалительной реакции [102].
Таким образом, в иммунный каскад при развитии некроза миокарда
вовлечены практически все популяции лейкоцитов [42] Выявленные нами
корреляционные зависимости между содержанием моноцитов, нейтрофилов,
лимфоцитов и NK-клеток, а также тромбоцитов, свидетельствуют о наличии
взаимных влияний между клетками и сложной регуляции воспалительного ответа
и, в частности, моноцитарного ответа при ИМ у больных СД 2 типа.
Согласно задаче исследования мы оценили корреляционные зависимости
между субпопуляциями моноцитов и маркерами острого некроза миокарда. Были
выявлены положительные корреляционные связи между максимальным уровнем
Тропонина Т и общим числом моноцитов (R=0,455, р=0,002), числом CD16(-)
моноцитов (R=0,392, р=0,014), количеством CD16(+)моноцитов (R=0,498, р=0,001)
в 1 сутки. Также обращало на себя внимание, что максимальный уровень КФК-МВ
https://t.me/med1917
134
положительно коррелировал с количеством CD16(-)моноцитов на 12±1 сутки ИМ
и CD16(+) моноцитов—на 5 и 12±1 сутки ИМ, что свидетельствует о более
длительной и активной воспалительной реакции при большем объеме поражения
миокарда у пациентов с СД 2 типа. Однако, согласно результатам других
исследователей большая масса поврежденного миокарда у больных с ИМпST была
ассоциирована с уровнем классических CD16(-) моноцитов, но не коррелировала с
показателями CD16(+) моноцитов [91, 204]. Выявленные в нашем исследовании
особенности моноцитарного ответа при ИМ у больных с СД 2 типа могут быть
обусловлены влиянием других факторов: возрастом, характером поражения
коронарного русла.
Среди больных с СД 2 типа и ИМ можно выделить подгруппы,
различающиеся по фенотипу, уровню контроля HbA1c, тяжести поражения
коронарного русла.
Мы оценили особенности моноцитарного ответа у пациентов с СД 2 типа и
ИМ в зависимости от степени контроля СД 2 типа. Было показано, что у пациентов
с некорригированным уровнем HbA
1c
ниже содержание CD14(+)CD16(+)
моноцитов в 1 сутки ИМ, ниже число «промежуточных» CD14(++)CD16(+)
моноцитов на 3 сутки ИМ, то есть, ответ CD16(+) моноцитов был менее
выраженным по сравнению с пациентами с целевыми значениями HbA
1c
[38]. При
этом, по данным ковариационного анализа значимого влияния возраста на
различие по содержанию «промежуточных» моноцитов у пациентов с
некорригированным и корригированным уровнем HbA
1c
выявлено не было.
Полученные результаты сопоставимы с результатами других исследований.
Данные литературы указывают на тесную связь между гликемией и риском
развития осложнений СД с одной стороны и выраженностью воспалительной
реакции – с другой. По результатам Bilgin S. с соавторами маркеры воспаления,
включая МЛО, коррелировали с уровнем HbA
1c
и более тяжелым течением СД во
всех возрастных группах [98]. В исследовании пациентов старше 60 лет были
продемонстрированы более высокие показатели сосудистого воспаления (СРБ,
sVCAM-1) у пациентов с СД 2 типа и умеренными когнитивными нарушениями по
https://t.me/med1917
135
сравнению с пациентами с СД 2 типа без явлений энцефалопатии [221]. В другом
исследовании было установлено, что количество CD16(+) моноцитов было
существенно меньше у больных с сосудистыми осложнениями СД 2 типа по
сравнению с больными СД 2 типа без осложнений, что не зависело от
продолжительности СД [96]. Выявленные нами особенности моноцитарного ответа
при ИМ у больных с некорригированным HbA
1c
соотносятся с данными Min D. с
соавторами [96], по результатам которых меньшие значения CD16(+) моноцитов у
больных СД 2 типа были ассоциированы с более ранним развитием ИМ,
являющимся макрососудистым осложнением СД 2 типа, а также с более
выраженными метаболическими нарушениями и явлениями ГЛЖ. Так как
увеличение содержания CD14(+)CD16(+) моноцитов к 5 суткам ИМ связано с
началом репаративной фазы воспалительной реакции и формированием рубца в
зоне повреждения миокарда [152, 160], менее выраженный рост CD16(+) форм
моноцитов может быть признаком нарушения регуляции моноцитарного ответа,
что ассоциировано с более выраженным ухудшением функции миокарда при ИМ у
пациентов с некорригированными значениями HbA
1c
. Таким образом, адекватный
контроль гликемии у пациентов с СД 2 типа необходим в том числе и для
предотвращения гиперактивации воспалительных процессов, что имеет значение в
любых возрастных группах.
Методом разведывательного кластерного анализа мы разделили группу
больных с ИМ и СД 2 типа на 3 кластера, различающиеся по возрасту и ИМТ.
Пациенты 3 кластера были старше всех остальных пациентов и характеризовались
меньшими показателями ИМТ, скомпенсированным липидным профилем,
меньшими показателями HbA
1c
по сравнению с более молодыми пациентами 1
кластера с ожирением. Выявленные особенности пациентов 3 кластера могут быть
обусловлены тем, что пациенты старшей возрастной группы чаще получали
гиполипидемическую терапию в связи с имевшимися ранее в анамнезе ССЗ. Также,
более умеренные метаболические изменения у больных 3 кластера могут являться
фенотипической особенностью пациентов СД 2 типа старшей возрастной группы,
что согласуется с данными Ahlqvist E. с соавторами [199].
https://t.me/med1917
136
Показатели иммунологического возраста включают несколько субпопуляций
лейкоцитов, в том числе, Т-лимфоциты, NK-клетки и моноциты [88], в связи с чем
мы оценили особенности воспалительной реакции при ИМ у больных с СД 2 типа
трех кластеров, отличающихся по возрасту [40]. У больных 3 кластера наблюдалась
склонность к менее выраженной реактивности лейкоцитов в ранний период ИМ,
признаки супрессии системы лимфоцитов, преимущественно в виде более низких
показателей CD16(-) ТиNK-клеток, преобладание CD16(+) моноцитов. Более
низкая реактивность иммунной системы у пациентов с СД 2 типа 3 кластера была
ассоциирована с возрастом, что также было показано в других исследованиях:
процессы старения сопряжены с обеднением клеточного состава и снижением
активности Т-клеток, В-клеток, NK-клеток, снижением фагоцитарной активности
нейтрофилов [143, 177, 237]. Возрастные изменения связаны с ростом числа
макрофагов [237], а также со смещением баланса моноцитарной системы в сторону
CD16(+) моноцитов [95], что также наблюдалось в нашем исследовании.
Согласно результатам Ji Н. с соавторами показатель МЛО (то есть, сдвиг
моноцитарно-лимфоцитарного отношения в сторону моноцитов) являлся
предиктором тяжелого атеросклеротического поражения КА и положительно
коррелировал с уровнем SYNTAXScore (r=0,437, p<0,001) [186].
Провоспалительный фенотип моноцитов у пациентов с СД 2 типа может
способствовать более выраженному воспалению в стенке сосуда и более тяжелому
атеросклеротическому процессу [150, 151, 188]. Мы оценили моноцитарный ответ
у пациентов с СД 2 типа и ИМ в зависимости от характера поражения коронарного
русла [39]. По нашим данным уровень CD14(+)CD16(-) моноцитов в первые 12
суток ИМ не различался у пациентов с СД 2 типа и ИМ в зависимости от тяжести
коронарных артерий, хотя, по результатам исследования PHAMOS, включавшем
около 1000 больных с известным атеросклерозом КА, число «классических»
моноцитов было выше у пациентов с мультифокальным атеросклеротическим
поражением КА [229], однако этот анализ был проведен у пациентов, поступавших
не только в связи с ИМ, но и с другими ССЗ (включая ФП, декомпенсацию ХСН).
https://t.me/med1917
137
По полученными нами данным у пациентов с СД 2 типа и ИМ тяжелое
многососудистое атеросклеротическое поражение КА было ассоциировано с более
высокими показателями CD14(+)CD16(+)моноцитов в 1-е сутки ИМ. Наши
результаты совпадают с данными Ozaki Y. с соавторами [121], в котором было
показано, что у больных со стабильной стенокардией количество CD14(+)CD16(+)
моноцитов было существенно выше у больных с МФА КА по сравнению с
больными с однососудистым поражением, а число CD14(+)CD16(−)моноцитов не
различалось. Также, по данным Afanasieva O.I. с соавторами преобладание
CD16(+)моноцитов совместно с гиперлипопротеидемией было ассоциировано с
трехсосудистым поражением КА [231].
В других исследованиях у пациентов со стабильной стенокардией
повышенная экспрессия TLR-4 на CD14(++)CD16(+) («промежуточных»)
моноцитах была ассоциирована с нестабильностью атеросклеротической бляшки
[101], уровень CD14(++)CD16(+) отрицательно коррелировал с толщиной
фиброзной покрышки АСБ по результатам оптической когерентной томографии
[151], а процентное содержание CD14(+)CD16(+) моноцитов было выше у
пациентов с нестабильными АСБ [100]. Пациенты с развившимся атеротромбозом
КА могут иметь особенности моноцитарно-тромбоцитарных комплексов,
изменения в системе моноцитов [207, 235]. В нашем исследовании пациенты с СД
2 типа и ИМ с тромбозом ССА по сравнению с пациентами без тромбоза ССА
характеризовались более выраженной реакцией CD14(+)CD16(-) моноцитов в 1-3
сутки ИМ. Более низкие значения CD14(+)CD16(+)моноцитов у пациентов с
тромбозом КА и СД 2 типа на 3 сутки могут быть обусловлены выраженной
воспалительной фазой СD14(+)CD16(-) моноцитарного ответа, в результате чего
была замедлена смена фенотипа моноцитов, что совпадало с данными других
исследований [204].
У пациентов с ИМ и СД 2 типа со значимым ограничением антероградного
кровотока (TIMI 0-II) по данным КАГ и с последующим восстановлением
кровотока до TIMI III также определялся более выраженный CD14(+)CD16(-)
моноцитарный ответ, чего не наблюдалось у пациентов с исходным уровнем
https://t.me/med1917
138
перфузии ТIMI III по данным КАГ. У пациентов с улучшением антероградного
кровотока TIMI 0, I, II → III при проведении реваскуляризации можно
предположить более выраженное ишемическое и реперфузионное повреждение
миокарда, ассоциированное с явлениями некроза, аутофагии и апоптоза в
миокарде, а также активацией клеток иммунитета [126], сопровождавшееся по
нашим данными более выраженной реакцией «классических» моноцитов с
фагоцитарной и провоспалительной активностью.
Нами было проведено субисследование, в которое дополнительно была
включена группа из 59 пациентов с ИМ без СД. Мы оценили моноцитарный ответ
у пациентов с ИМ без СД и определили, что в этой группе больных сохранена
динамика двухфазного моноцитарного ответа, что соответствует
экспериментальным данным [30, 156, 181].
Пациенты с ИМ и СД 2 типа были старше пациентов без диабета: 71 (63; 77)
и 60 (52; 68) лет, соответственно p<0,001. Более низкие показатели лейкоцитов у
пациентов с CД 2 типа могут быть обусловлены более низкой реактивностью
иммунной системы, особенно, учитывая более старший возраст пациентов с СД 2
типа. С другой стороны, среди пациентов с СД 2 типа меньше пациентов с ИМпST,
при котором обычно регистрируются более высокие показатели лейкоцитоза даже
среди пациентов с СД 2 типа.
При сравнительном анализе моноцитарного ответа было выявлено изменение
соотношения в пользу CD16(+) моноцитов у пациентов с СД 2 типа по сравнению
с пациентами без диабета. Учитывая возрастные изменения был проведен
ковариационный анализ для оценки влияния возраста на показатели
моноцитарного ответа. Соотношение CD14(+)CD16(+) моноцитов и
CD14(+)CD16(-) моноцитов в 1 сутки ИМ больше зависело от возраста пациента,
чем от факта наличия СД 2 типа. Напротив, на 5 и 12±1 сутки ИМ ответ CD16(+)
моноцитов в больше степени определялся влиянием СД 2 типа, а не возрастом.
Выявленные нами изменения свидетельствуют о сдвиге соотношения в
сторону CD14(+)CD16(+) моноцитов у пациентов с СД 2 типа, что согласуется с
результатами G.Bajpai et al. [239]. По данным G.P. Fadini с соавторами у пациентов
https://t.me/med1917
139
с СД 2 типа, напротив, имело место снижение числа CD16(+)моноцитов по
сравнению с пациентами без СД [97], а не дисбаланс в сторону CD16(+) моноцитов.
Однако, все эти исследования проводились у пациентов без острого ИМ. По
данным литературы также известно, что CD14(-)CD16(+) моноциты могут быть
задействованы в развитии СД 2 типа, так как они инфильтрируют жировую ткань
и участвуют в развитии инсулинорезистентности [105]. У пациентов с СД 2 типа
как с ИБС, так и без ИБС, число «классических» и «неклассических» моноцитов
было выше по сравнению со здоровыми индивидами, а в группе больных с СД 2
типа не различалось в зависимости от наличия ИБС [104], но в указанном
исследовании были включены пациенты с разными формами ИБС, а не только с
острым ИМ.
Таким образом, более выраженная реакция CD16(+) моноцитов при ИМ у
пациентов с СД 2 типа можеть быть обусловлена как наличием нарушений
углеводного обмена, так и возрастными особенностями. При этом, по данным
проведенного ковариационного анализа влияние возраста на уровень моноцитов
более выражено в ранние сроки ИМ и нивелируется к 5-12 суткам ИМ, что,
вероятно, обусловлено особенностями реактивности иммунной системы у
пациентов старшей возрастной группы, которая проявляется, в том числе более
слабой реакцией лейкоцитов. Пациенты с СД 2 типа и без диабета имеют различия
моноцитарной реакции при развитии ИМ, которые наиболее выражены у лиц
пожилого возраста и незначительны у пациентов моложе 60 лет. Группа
старческого возраста и долгожители также имеют особенности в системе
моноцитов, однако, требуется проведение более масштабных исследований в этой
подгруппе больных.
Даже при достижении целевых значений HbA
1c
СД 2 типа является
самостоятельным мощным предиктором развития осложнений на госпитальном
этапе и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при длительном
наблюдении у больных с ИМ [50, 73]. CД 2 типа ассоциирован с более высокой
летальностью и повторными сердечно-сосудистыми событиями у больных с
https://t.me/med1917
140
перенесенным ИМ, что было показано в отечественных и зарубежных
исследованиях [56, 71, 82, 84, 142].
По полученными нами данным у пациентов с СД 2 типа различные
осложнения ИМ развивались более чем в половине случаев. У 15 пациентов с СД 2
типа наблюдалось более одного осложнения ИМ. В структуре осложнений
преобладали ОССН и ФП [41]. Смертность среди больных с ИМ и СД 2 типа на
госпитальном этапе составила 7,4% (9 случаев), что было несколько выше по
сравнению с общей популяцией пациентов с ИМ. Например, по результатам
анализа российского регистра ОКС РЕКОРД-3, в который были включены 993
пациентов c ИМ, госпитальная летальность при ИМ составила 6,3% [37].
В настоящем исследовании развитие госпитальных осложнений было
ассоциировано с высокой коморбидностью. При ИКЧ выше 7 баллов
относительный риск развития осложнений ИМ у больных СД 2 типа составил 2,60
(95%ДИ=1,20-5,52).
Гипергликемия приводит к развитию эндотелиальной дисфункции,
поражению микроциркуляторного русла миокарда и является мощным фактором
развития атеросклероза и предиктором неблагоприятного прогноза после ИМ [4,
12, 61]. В исследовании Бессонова И.С. с соавторами, включавшем 1280 пациентов
с ИМ, гипергликемия выше 7,5 ммоль/л была независимым фактором риска
госпитальной летальности и развития неблагоприятных сердечно-сосудистых
событий [15]. В нашем исследовании уровень гликемии выше 13,1 ммоль/л был
ассоциирован с развитием осложнений при ИМ у больных СД 2 типа (ОР 2,11
(95%ДИ=1,38-3,22).
На фоне инсулинорезистентности и гиперинсулинемии происходит
активация симатической нервной системы, активация РААС, усугубление
кардиальной дисфункции. В связи с этим метаболический синдром ассоциирован с
увеличением риска сердечной недостаточности [80]. По нашим результатам ОССН
развилась у 31,4% пациентов с ИМ и СД 2 типа. По данным литературы частота
развития ОССН среди больных с ИМпST и ЧКВ может достигать от 10,7% [55] до
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана