Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_235_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
21
пациентов без диабета острая гипергликемия в первые сутки была независимым
предиктором развития систолической дисфункции ЛЖ и сердечной
недостаточности в течение 30 дней после перенесенного ИМпST [213].
Cогласно алгоритмам оказаний специализированной помощи больным СД
[2] целевой уровень HbA
1c
определяют в соответствии с возрастом пациента и
наличием у него осложнений СД. В России и зарубежных странах сохраняется
проблема контроля уровня гликемии и достижения целевых значений HbA
1c
. По
данным исследования Мисниковой С.В. с соавторами 71,2% пациентов с СД имели
повышенный уровень HbA
1c
[27]. При оценке данных, полученных при проведении
программы исследования больных СД 2 типа «Диамобиль», выяснилось, что
целевых значений HbA
1c
достигали только чуть более 38% больных. При этом,
чаще адекватные значения HbA
1c
достигали пациенты с осложнениями СД 2 типа
как среднего возраста (30 и 35,2% соответственно), так и старше 65 лет (43 и 55,6%,
соответственно) [27]. В более позднем исследовании 2019 года были
проанализированы данные мобильного медицинского центра (Диамодуль), доля
пациентов с СД 2 типа с HbA
1c
≥9% составляла от 28 до 40% [23].
Значение интенсивного контроля гликемии у больных СД в снижении риска
микро- и макрососудитых осложнений и при развитии ИМ неоднозначно. С одной
стороны, повышение уровня HbA
1c
на 1 % по сравнению с целевым ассоциировано
с ростом сердечно-сосудистого риска на 31% [240]. У пациентов, перенесших ЧКВ
по поводу стабильной ИБС, уровень HbA
1c
был независимым фатором риска
неблагоприятных событий в течение 12 месяцев [60]. В таких исследованиях
больных с СД 2 типа как UKPDS, ADVANCE, VADT было показано, что
интенсивный контроль гликемии снижал риск микрососудистых осложнений [45].
С другой стороны, по данным исследования АССORD интенсивный
гликемический контроль был ассоциирован с увеличением риска сердечно-
сосудистой летальности. Для пациентов старшей возрастной группы разработаны
рекомендации по депрескрайбингу сахаро-снижающих препаратов с целью
предотвращения гипогликемии [22]. Вопрос об интенсивности гипогликемической
терапии должен решаться индивидуально с учетом наличия факторов риска,
https://t.me/med1917
22
коморбидности и тяжести течения СД 2 типа [18, 21]. Однако для ургентных
больных поддержание нормогликемии является одним из приоритетных факторов
для достижения благоприятного прогноза [20, 35, 60, 142].
Другими факторами, ассоциированными с СД 2 типа и влияющими на
прогноз у больных с ИМ, выступают АГ, мультифокальный атеросклероз
коронарных артерий (МФА КА), эндотелиальная дисфункция, снижение
сократительной способности ЛЖ [52], провоспалительная реакция (высокие
показатели С-реактивного белка (СРБ), ФНО-α, адипонектина) [106].
В исследовании Марданова Б.У. с соавторами у пациентов с ИМпST и СД 2
типа наблюдалась тенденция к более высоким показателям конечно-
диастолического размера левого желудочка (КДРЛЖ). При этом чаще развивался
кардиогенный шок, ОССН высокого класса по Killip, а также атриовентрикулярные
блокады, хотя уровень летальности при ИМ у больных с СД 2 типа и без диабета
был сопоставим в данной выборке пациентов [52]. На вклад нарушений
углеводного обмена в развитие ХСН указывают результаты Bertoni A.J. с
соавторами, которые исследовали глобальную сократимость ЛЖ методом магнито-
резонансной томографии (МРТ) и установили взаимосвязь между СД и снижением
фракции укорочения ЛЖ с последующим развитием ХСН [190].
1.5. Субпопуляции моноцитов в реализации воспалительного ответа при остром
инфаркте миокарда
Различные формы сердечно-сосудистой патологии сопряжены с
иммунновоспалительными реакциями разной степени выраженности. При ИМ в
результате образования зоны некроза в миокарде развивается асептическое
воспаление, которое должно обеспечить разрешение процессов деструкции и
привести к заживлению в зоне повреждения [108, 157, 159, 170]. С середины XX
века было известно о заинтересованности лейкоцитов в развитии атеросклероза
[173, 222]. К настоящему времени накоплен большой объем данных о
взаимодействии натуральных киллеров (NK-клеток), Т-лимфоцитов, нейтрофилов
https://t.me/med1917
23
и различных субпопуляций моноцитов при развитии атеросклеротической бляшки
[17, 79, 186].
В тканях сердца постоянно присутствуют иммунные клетки. Известно, что в
1 мг миокарда насчитывается около 2300 лейкоцитов (25% лимфоидных и 75%
миелоидных клеток). При АГ, СД, а также при здоровом старении их число
увеличивается [162]. В миокарде определяется 21 популяция иммунных клеток: 13
популяций миелоидного ряда и 8—лимфоидного ряда [117]. В процессе
воспалительной реакции при инфаркте миокарда задействованы практически все
иммунные клетки [118]. Ключевым звеном воспалительного ответа является
моноцитарно-макрофагальная система. Моноциты являются одноядерными
агранулоцитами, которые образуются в костном мозге. В течение 1-3 суток
моноциты циркулируют в крови, после чего мигрируют в ткани, где превращаются
в макрофаги. Моноциты осуществляют функцию распознавания антигена,
фагоцитоза, антигенпредставляющую функцию, сигнальную функцию (выработка
цитокинов). Выполнение этой работы моноцитами возможно благодаря
разнообразию рецепторов на их поверхности.
Представления о субпопуляционном составе моноцитов основываются на
экспериментальных данных. Исследования на мышах показали, что существует два
подтипа моноцитов: Ly-6C
high
(или Gr-1
high
) и Ly-6C
low
(или Gr-1
low
). Они были
выявлены в периферической крови, костном мозге и селезенке. Ly-6C
high
моноциты
проявляют провоспалительные свойства, вырабатывая ИЛ-1β [173, 233]. Однако, в
экспериментальных исследованиях было показано, что субпопуляция
Ym1+Ly6C
high
моноцитов, образующихся в костном мозге, обеспечивают в зоне
повреждения регуляцию и репаративные процессы, а их удаление приводит к
нарушению восстановления тканей [134]. При инфекционном процессе
воспалительные Ly-6C
high
могут превращаться в макрофаги и дентритные клетки.
Под воздействием моноцитарного колониестимулирующего фактора (КСФ) и
интерферрона-γ (ИФН-γ) этот тип дифференцировался в макрофаги 1 типа, а под
действием ИЛ-4—в макрофаги 2 типа [19]. Все циркулирующие моноциты in vitro
под действием макрофагального КСФ могут превращаться в тканевые макрофаги.
https://t.me/med1917
24
При инфаркте миокарда под действием воспалительных медиаторов Ly-6C
high
моноциты инфильтрируют зону некроза и дифференцируются в Ly6C
high
F4/80
high
макрофаги [107]. Полученные результаты свидетельствуют о сложной регуляции
фенотипа моноцитов и значительном влиянии окружающей среды на их активность
[170]. Ly-6C
low
моноциты являются резидентными и задействованы в процессах
репарации [191, 233, 234].
Классификация моноцитов человека основана на уровне экспрессии трех
рецепторов: СD14, CD16, CCR2 [219]. CCR2 является рецептором к MCP-1 (или
CCL2) – одному из основных факторов активации и миграции моноцитов. При
исследовании моноцитов человека были определены 2 популяции, аналогичных
мышиным по свойствам и функциям: «классические» CD14(+)CD16(-) моноциты
(или CD14
high
CD16
low
, или СD16(-) моноциты), соответствующие Ly-6C
high
моноцитам мышей, и «неклассические» CD14(+)CD16(+) моноциты (или
CD14
low
CD16
high
, или CD16(+) моноциты), соответствующие Ly-6C
low
моноцитам
мышей. Доля «классических» моноцитов составляет 85-95% от общей популяции
моноцитов, а «неклассических» CD14(+)CD16(+) моноцитов – только 5-15%.
«Классические» CD14(+)CD16(-) моноциты активируются под воздействием
лигандов CCR2 (MCP-1, ССL7) и проявляют провоспалительные свойства.
CD14(+)CD16(-) моноциты вырабатывают ФНО-α, ИЛ-1β, протеолитические
ферменты, металлопротеиназы. Способные к фагоцитозу «классические»
моноциты резко активируются в острую фазу ИМ, выполняя функции разрушения
детрита и экстрацеллюлярного матрикса. «Неклассические» CD16(+) моноциты
способны вырабатывать провоспалительный ИЛ-6, но также в значительном
количестве синтезируют ИЛ-10 и ИЛ-13 с противовоспалительными свойствами.
CD14(+)CD16(+) моноциты активны в репаративную фазу воспалительной реакции
при ИМ и связаны с формированием рубца, коллагеногенезом и ангиогенезом в
области повреждения миокарда. Известно, что число CD16(+) моноцитов
коррелирует с атерогенными липидами. Экспериментальные исследования
показали, что группа CD16(+) моноцитов неоднородны.
https://t.me/med1917
25
Согласно номенклатуре 2013 года по уровню экспресии CCR2, CD16 и CD14
моноциты могут быть разделены на 3 субпопуляции: «классические»
CD14(++)CD16(-)CCR2(+) (моноциты 1 типа), «промежуточные»
CD14(++)CD16(+)CCR2(+) (или моноциты 2 типа) и «неклассические»
CD14(+)CD16(++)CCR2(-) моноциты 3 типа. «Классические» CD16(-) моноциты
составляют 80-85% от общего числа моноцитов, занимаются фагоцитозом детрита
в зоне некроза миокарда и запускают воспалительную реакцию. Для моноцитов 1
типа характеры высокая экспрессия СD14, CCR2, рецепторов к ИЛ-6, CD64,
CD163, максимальная продукция ИЛ-1β, ИЛ-6, МСР-1, IKKb, низкая экспрессия
VCAM-R и CD204.
Данные о CD14(++)CD16(+) моноцитах противоречивы. На их долю
приходится всего 4-5% об общей популяции моноцитов. CD14(++)CD16(+)
моноциты экспрессируют CD16, вырабатывают провоспалительные цитокины
(главным образом, ИЛ-6). Однако, для них характерная максимальный среди
моноцитов уровень синтеза ИЛ-10 с противовоспалительными свойствами. Таким
образом, они проявляют как провоспалительные, так и противовоспалительные
свойства. У «промежуточных» моноцитов сохранена фагоцитарная активность, что
может быть важно при удалении эндогенных лигандов (например, клетки,
подвергшиеся апоптозу). Также как и «классические» моноциты,
«промежуточные» моноциты синтезируют ФНО-α под воздействием
липополисахаридов бактерий. CD14(++)CD16(+) могут обладать репаративным
фенотипом, экспрессируя маркеры репарации (например, СD163) и рецепторы
ангиогенеза (рецепторы к ангиопоэтину, VEGF рецепторы 1 и 2 типа и другие)
[113], привлекая миофибробласты, способствуя образованию коллагена и
матриксных белков для формирования грануляций и рубца [158]. В целом с
CD16(+) моноцитами связывают противовоспалительные свойства [241] за счет
продукции ИЛ-10 и их участия в восстановительных процессах в миокарде.
Однако, подгруппу «промежуточных» CD14(++)CD16(+) моноцитов часто
рассматривают как провоспалительную субпопуляцию моноцитов при ИМ за счет
https://t.me/med1917
26
их фагоцитарной активности и продукции провоспалительных цитокинов [85, 118,
173].
«Неклассические» моноциты составляют 7-11% от общего числа моноцитов.
Свойства и функции «неклассических» CD14(+)CD16(++) моноцитов остаются
неясными. Для моноцитов 3 типа характерна высокая экспрессия CD16, VCAM1-
R, CD204 и низкая экспрессия CD14, CCR2, ИЛ-6R, CD64, CD163.
Липополисахариды не влияют на их внутриклеточный фенотип. CD14(+)CD16(++)
моноциты образуют воспалительные цитокины в ответ на вирусные стимулы
Также, предполагают, что они удаляют с поверхности эндотелия погибшие клетки
и окисленные липиды, отчего называются «патруллирующими» [24].
После развития ИМ из некротизированного миокарда высвобождаются
лиганды (немиозиновые тяжелые цепи IIA и C типов), которые распознаются
врожденной иммунной системой и активизируют её, в кровь поступают
внутриклеточные белки и различные DAMPs (danger-associated molecular patterns
[118, 132, 206]. В фибробластах, эндотелии и кардиомиоцитах присутствует
инфламмасома NLRР3 (NOD-like receptor protein3), которая активируется в
результате некроза и выброса DAMPs, начинается продукция ИЛ-1β и запускается
каскад воспалительной реакции [132]. Надо отметить, что при наличии
коморбидной патологии (СД, АГ), в клетках умеренно повышена экспрессия
инфламмасомы, то есть она в некоторой степени активна еще до развития ИМ, и
реперфузионное повреждение происходит в таком случае быстрее и будет более
выраженным [163].
Первыми вступают в реакцию клетки врожденного иммунитета: моноциты и
нейтрофилы. Их задача заключается в фагоцитозе погибших клеток. Уровень
нейтрофилов возрастает под влиянием ингибитора миграции макрофагов (MIF),
вырабатываемого кардиомиоцитами [194]. Нейтрофилы синтезируют и выделяют
медиаторы воспаления и протеазы, обеспечивая необходимый воспалительный
процесс в тканях, но также могут дополнительно повреждать миокард.
Нейтрофилы поддерживают провоспалительную реакцию в ответ на ишемическое-
реперфузионное повреждение. В результате выброса цитокинов они вызывают
https://t.me/med1917
27
воспаление в соседних областях миокарда – нейтрофил-обусловленное
повреждение [194]. Нейтрофилы экспрессируют вариант В CD16 — рецептор
FcγRIIIВ с фосфатидил-инозитоловым путем активации, в отличие от моноцитов и
лимфоцитов, которые экспрессируют FcγRIIIА (CD16A) рецептор с
тирозинкиназным путем активации. Незрелые CD16(-) нейтрофилы проявляют
большую антибактериальную активность по сравнению с более зрелыми CD16(+)
формами. В процессе воспаления развивается "сдвиг влево" в системе нейтрофилов
за счет выхода большего числа CD16(-) незрелых нейтрофилов из костного мозга в
периферическую кровь [167].
За нейтрофилами следуют моноциты. Циркулирующие моноциты
экспрессируют CCR2, который обеспечивает их миграцию, на своей поверхности
и имеют развитую NLRP3 инфламмасому. При повреждении они активируются,
мигрируют в очаг поражения и вырабатывают ИЛ-1β, провоспалительный цитокин,
приводящих к повреждению миокарда. Источниками моноцитов являются костный
мозг и селезенка. Под воздействием лигандов к CCR2: МСР-1 и CCL7 – в зону
некроза мигрируют CD14(++)CD16(-)CCR2(+) моноциты. В-лимфоциты
вырабатывают CCL-7, тем самым увеличивая количество провоспалительных
моноцитов. Поступление моноцитов из костного мозга возрастает в результате
симпатической стимуляции через активацию β-3 и β-2 адренэргических рецепторов
[171]. Основным пулом моноцитов является селезенка. В результате активации
симпато-адреналовой системы при ИМ повышается уровень ангиотензина-II (АТ-
II). АТ-II непосредственно стимулирует миграцию CD16(-) моноцитов из селезенки
в зону некроза, где они вырабатывают провоспалительные цитокины: ФНО-α, ИЛ-
1β, ММР1, протеолитические ферменты для удаления детрита [119, 202].
Максимума число CD16(-) моноцитов в периферической крови достигает на 3
сутки ИМ, что соответствует первой фазе двухфазного моноцитарного ответа [133,
202].
NK-клетки вырабатывают ИФН-ɣ, который стимулирует образование
CD16(-)макрофагов. Дендритные клетки активируют CD4+Т-лимфоциты и
подавляют CD16(-) моноциты. Фибробласты выделяют гранулоцитарно-
https://t.me/med1917
28
моноцитарный КСФ, увеличивая число нейтрофилов и моноцитов. Нейтрофилы
приводят к моноцитозу, но с другой стороны могут переключать фенотип
моноцитов на репаративный CD14(+)CD16(+) [201]. В течение 90 мин после
реперфузии из регионарных лимфоузлов поступают Т- и В--лимфоциты. Т-
лимфоциты регуляторные (Treg) и Т-хелперы вырабатывают TGF-β1, который
также оказывает влияние на дифференцировку макрофагов [201].
Примерно на третий день в зону повреждения начинают проникают СD16(+)
моноциты, привлекаемые фракталкин/CX3CR1 путем во время фазы
пролиферации. CD16(+)CCR2(+) моноциты продуцируют противовоспалительный
ИЛ-10, TGF-β, VEGF, факторы роста. Максимума их число достигает на 5 день ИМ,
что соответствует второй фазе двухфазного моноцитарного ответа при ИМ. C 4-7
cуток ИМ формируется грануляционная ткань, синтезируется межклеточный
матрикс, новые сосуды. Эта фаза определяет дальнейшие процессы
ремоделирования миокарда. В фазу созревания происходит апоптоз сосудистых
клеток и фибробластов с формированием фиброзного рубца [118, 132, 149].
CCR2(-)макрофаги имеют эмбриональное происхождение и задействованы в
ангиогенезе и пролиферации кардиомиоцитов [225]. В исследовании Нorckmans M.
с соавторами было показано, что нейтрофилы способствуют развитию макрофагов
по репаративному типу и, таким образом, влияют на восстановительную фазу
инфаркта и, возможно, играют защитную роль [195]. На дифференцировку
моноцитов в CD14(+)CD16(+) формы с противовоспалительным фенотипом,
возможно, могут оказывать влияние В-лимфоциты, Т-лимфоциты регуляторные
(Treg) и Т-хелперы, NK-клетки [108, 157, 234]. В эксперименте было показано, что
мезенхимальные стволовые клетки, выделяя ИЛ-10, могут способствовать
дифференцировке моноцитов в CD16(+) тип, накоплению моноцитов этого подтипа
в зоне некроза миокарда, увеличению продукции ИЛ-10 и восстановлению
поврежденного миокарда [156].
Использование МРТ в исследовании van der Laan A.M. с соавторами
позволило установить связь между высоким уровнем циркулирующих
провоспалительных моноцитов и повреждением функциональной способности
https://t.me/med1917
29
миокарда после ИМ [91]. При исследовании миокарда, полученного при аутопсии
пациентов с ИМ, умерших на разных стадиях ИМ, были определены 3 фазы
развития очага инфаркта: ранняя, воспалительная (от 12 часов до 5 дней) и
репаративная (от 5 дней до 14 дней). Van der Laan с соавторами также оценивали
число CD14(+) клеток в селезенке и костном мозге на разных этапах ИМ. В
воспалительную фазу 85% CD14(+)CD16(-) клеток расположены на границе
некроза (воспалительный вал) [91]. По данным Tsujioka H. с соавторами, чем
больше CD14(+)CD16(-) моноцитов в зоне некроза, тем хуже в дальнейшем
восстановление миокарда. В репаративную фазу клетки перемещаются в
центральную зону некроза: 60% СD16(-) и 40% CD16(+) моноцитов. При этом в
периферической крови CD16(+) моноциты в это время составляют только 10-15%
от числа моноцитов. В воспалительную и репаративную фазу число CD14(+) клеток
снижалось как в селезенке (на 58%), так и в костном мозге (на 39%) [152]. В
раннюю стадию ИМ число CD14(+) клеток было снижено только в селезенке, что
свидетельствует о том, что селезенка является основным источником быстрой
мобилизации моноцитов при ИМ. В исследовании Emami Н. с соавторами у
пациентов после ОКС с помощью позитронно-эмисионной томографии (ПЭТ) была
продемонстрирована активация метаболической активности селезенки,
коррелирующая с провоспалительными изменениями циркулирующих лейкоцитов
и воспалением сосудистой стенки и являющаяся независимым предиктором
развития сердечно-сосудистых событий. Авторами было предложено понятие
кардио-спленальной оси, которая может иметь значение при развитии
атеросклероза и ИМ [227]. В более поздних исследованиях было показано, что в
остром периоде ИМ число моноцитов в селезенке снижается, а в зоне ИМ –
нарастает, что было ассоциировано с неблагоприятным прогнозом и
дезадаптивным ремоделированием миокарда [99, 119]. Более низкие показатели
общего числа моноцитов ассоциировано с более редкой госпитализацией у
пациентов с ХСН и ресинхронизирующей терапии. Увеличение селезенки
ассоциировано со снижением ИЛ-10 в крови и нарастанием провоспалительных
изменений [99].
https://t.me/med1917
30
Миграция макрофагов также регулируется ингибитором миграции
макрофагов (MIF), который вырабатывается кардиомиоцитами. В
экспериментальных исследованиях с моделированием ИМ и реперфузионного
повреждения миокарда была показана защитная роль MIF и его способность
подавлять воспалительный ответ. Эффекты MIF реализуются посредством C-X-C
motif chemokine receptor 2 (CXCR2) [124]. В исследовании Yu H. с соавторами было
показано, что у пациентов с ИМпST без СД уровень MIF выше 52,8 нг/мл
ассоциирован с риском развития повторных неблагоприятных сердечно-
сосудистых событий, чего не наблюдалось у пациентов с СД [125].
Процессы адгезии клеток к эндотелию и проникновение моноцитов в интиму
сосуда или в миокард осуществляются посредством молекул адгезии VCAM-1
(Vascular Cellular Adhesion Molecule-1) и ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule-
1). Выработку молекул адгезии стимулируют провоспалительные цитокины, таким
образом, связаны процессы воспаления и развитие атеротромботических
осложнений. У пациентов, как с хронической ИБС, так и с ОКС содержание
растворимых форм sICAM-1 и sVCAM-1 увеличивется [17, 79, 173].
В миокарде моноциты дифференцируются в макрофаги. По современным
представлениям в миокарде присутствуют 4 типа макрофагов:
TIMD4+LYVE1+MHCII
lo
CCR2–, который существевует независимо от моноцитов,
TIMD4−LYVE1–MHC-II
hi
CCR2−, который частично восполняется из пула
циркулирующих моноцитов и два CCR2+MHC-II
hi
подтипа, которые полностью
восполняются из периферической крови [225]. CCR2(+)макрофаги активируются
при воспалении и вырабатывают провоспалительный цитокины. Также они
активно привлекают провоспалительные CCR2(+)моноциты в зону повреждения и
ассоциированы с неблагоприятным прогнозом, развитием ОССН и дезадаптивным
ремоделированием левого желудочка [239]. При этом, в эксперименте было
показано, что подавление притока моноцитов в зону инфаркта приводит к
нарушению процессов репарации и замедляет восстановление популяции
резидентных макрофагов с репаративными свойствами, которые пострадали при
ИМ [225].
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана