Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_235_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
31
Результаты целого ряда исследований свидетельствуют о неблагоприятном
влиянии бурной воспалительной фазы после ИМ на прогноз у пациентов с ИМ [92,
179, 182, 184]. Так в исследовании Tsujioka H. c cоавторами было показано, что
нарастание пикового уровня «классических» моноцитов в раннем постинфарктном
периоде ассоциировано со степенью повреждения миокарда [152].
Нарушение процессов воспаления и репарации в результате нарушенной
регуляции клеточного ответа, клеточного баланса приводит к ремоделированию
ЛЖ, приводящего к увеличению риска смерти. Исследования TIMI 10A, TIMI 10B,
HORIZONS-AMI, INFUSE-AMI, которые включали пациентов с ИМпST показали,
что лейкоцитоз связан с большими размерами зоны некроза миокарда, является
фактором риска развития реперфузионного синдрома, ассоциирован с развитием
ОССН, высоким риском летального исхода [244].
По данным рандомизированного исследования ASSAIL-MI у пациентов с
ИМпST применение ингибитора провоспалительного цитокина ИЛ-6
тоцилизумаба приводило к уменьшению объемов повреждения миокарда по
данным МРТ, а также к снижению СРБ и Тропонина Т [215]. CANTOS trial
показало, что подавление ИЛ-1β канакинумабом приводит к снижению частоты
сердечно-сосудистых событий [162]. СРБ, короткий пентраксин остро-фазный
белок, также связывается с поврежденными тканями и активирует комплемент,
приводя к усилению тканевого повреждения [173].
1.6. Влияние субпопуляций моноцитов на течение инфаркта миокарда
Количественные и качественные изменения моноцитов изучены в разных
группах пациентов. В исследовании Сonstantini А. с соавторами было показано, что
процент CD14(+) моноцитов был значительно выше у здоровых лиц старшего
возраста по сравнению с молодыми, и здоровое старение ассоциировано со
значительным увеличением доли моноцитов, без значимых изменений в пропорции
трех субпопуляций [95].
https://t.me/med1917
32
Динамика и численность моноцитов различных популяций зависит от типа
ОКС. Так в исследовании Arslan U. с соавторами было показано, что пиковые
значения CD14(++)CD16(–) моноцитов были выше и нарастали позже у пациентов
с ИМпST по сравнению с пациентами с ИМ без стойкого подъема сегмента ST
(ИМбпST). Пиковые значения креатинфосфокиназы (КФК) и МВ-фракции
креатинфосфокины (КФК-МВ) положительно коррелировали с CD14(++)CD16(–)
моноцитами в группе пациентов с ИМбпST. Высокие уровни CD14(++)CD16(–)
моноцитов наблюдались у пациентов с тотальной окклюзией симптом-связанной
артерии (ССА), с феноменом «no reflow» после ЧКВ [180].
СD14(++)CD16(+) моноциты превалируют при разных воспалительных
состояниях, включая аутоиммунные. Так было показано, что при аутоиммунной
тромбоцитопении повышено число «промежуточных» моноцитов и оно снижалось
после двухнедельной терапии глюкокортикоидами, при чем увеличивалась
экспрессия противовоспалительных CD206 и CD163 [141].
По данным других исследований высокий уровень именно «промежуточных»
моноцитов ассоциирован с неблагоприятным прогнозом при различных формах
ИБС. Так Zeng S. с соавторами показали, что траектория численности
«промежуточных» моноцитов у пациентов с ИМпST является фактором риска
развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [242]. Уровень
CD14(++)CD16(+) моноцитов отрицательно коррелировал с толщиной покрышки
атеросклеротической бляшки и был ассоциирован с риском разрыва
атеросклеротической бляшки у пациентов с ИБС, как с диабетом, так и без диабета.
При этом наблюдалась взаимосвязь с суточными колебаниями глюкозы и уровнем
промежуточных моноцитов вне зависимости от наличия СД [151].
Zhou X. с соавторами показали. что повышение CD14(++)CD16(+) моноцитов
в острую фазу ИМпST имеет высокую предсказательную ценность в течение 2 лет
у пациентов после первичного ЧКВ [235].
В исследовании Тарр L.D. с соавторами показали, что число «классических»
и «промежуточных» моноцитов было значительно выше при поступлении у
пациентов с ИМпST по сравнению с пациентами со стабильной ИБС, при этом
https://t.me/med1917
33
значительно нарастало количество промежуточных моноцитов (более 2,5 раз), и их
доля на 47% была выше по сравнению с «неклассическими» моноцитами. Пиковые
значения «классических» и «промежуточных» моноцитов наблюдались в 1 день
ИМпST по сравнению с их значениями на 3 день и снижались к 30му и 7му дню,
соответственно [232].
Shantsila Е. с соавторами в своем исследовании выявили снижение
экспрессии ИЛ-6 и VCAM-1 на циркулирующих моноцитах всех подтипов,
вовлеченных в воспалительный ответ при ИМпST, что может быть связано с
обратной регуляцией, направленной на восстановление баланса в системе
воспаления [179].
Иммунофенотип СD14(+)CD16(+) и CD14(+)CD16(-) моноцитов различается
у пациентов с разными типами ИМ. У пациентов с ИМбпST у «классических» и
«промежуточных» моноцитов повышена экспрессия CD11b, в то время как у
пациентов с ИМпST—его экспрессия снижена. CX3CR1, который экспрессируется
исключительно на «промежуточных» и «неклассических» моноцитовах,
значительно меньше представлен на этих клетках у пациентов с ИМпST. Подобные
изменения в системе моноцитов могут отражать более выраженный
провоспалительный фенотип у пациентов с ИМбпST [164].
Известно, что экспрессия СD16 ассоциирована с прогрессией атеросклероза,
нарастанием воспалительного процесса, характерна для стареющих моноцитов,
коррелирует со злокачественностью бляшки. При повышении уровня ХС-ЛПВП
популяция CD14(+)CD16(+) меньше, при повышении уровня ХС-ЛПНП популяция
CD14(+)CD16(+) увеличивается. СD16(+) моноциты меньше связывают
модифицированный ХС-ЛПНП [174, 175, 192].
В исследовании 2013 года [228] при аутопсии проводился
иммунногистохимический анализ миокарда пациентов, умерших на разных
стадиях ИМ (острой, подострой, рубцовой стадии ИМ). Статистически значимых
различий по количеству CD14+ и CD16+ клеток между группами получено не
было. Число CD14(+) моноцитов коррелировало с CD16(+) клетками. При
исследовании селезенки было выявлено незначительное снижение содержания
https://t.me/med1917
34
CD14(+) и CD16(+) клеток в миокарде умерших от ИМ по сравнению с группой
контроля (без ИМ). Число CD14+ клеток отрицательно коррелировало с
выраженностью фиброза. Эти данные позволяют предположить, что нарушения
численности CD14+ и CD16+ клеток на разных стадиях ИМ могут влиять на
процессы репарации в миокарде [228].
У пациентов с СД 2 типа при хронической гипергликемии поддерживается
низкоградиентное хроническое воспаление, что может влиять на систему
моноцитов. Было показано, что у пациентов с СД 2 типа повышены активность
моноцитов и выработка таких провоспалительных цитокинов, как ФНО-α и ИЛ-6
[111]. С другой стороны макрофаги и CD14(+)CD16(+) моноциты инфильтрируют
жировую ткань и участвуют в развитии инсулинорезистентности [105]. Есть
данные о том, что ожирение связано с преобладанием СD14(+)СD16(-) моноцитов
с провоспалительными свойствами, которые продуцируют ИЛ-1β, что приводит к
дисфункции панкреатических островков [224].
Bae S.Y. с соавторами показали, что у пациентов с СД 2 типа как с ИБС, так
и без ИБС, число «классических» и «неклассических» моноцитов было выше по
сравнению со здоровыми индивидами, и в группе больных с СД 2 типа не
различалось в зависимости от наличия ИБС [104], но в этом исследовании были
включены пациенты с разными формами ИБС. C другой стороны есть данные о
нарушении баланса в системе моноцитов у больных с СД 2 типа. Так в
исследовании Fadini G.P. с соавторами у пациентов с СД 2 типа имеет снижение
числа CD16(+) моноцитов по сравнению с пациентами без СД [97], а в
исследовании Bajpai А. с соавторами баланс моноцитов при СД склоняется в
сторону CD16(-) моноцитов [105]. Но эти данные были получены у пациентов без
ИМ. В ряде исследований пациентов с ИМ в подгруппах с СД не было выявлено
различий по числу субпопуляций моноцитов [152]. Однако, некоторые результаты
все-таки свидетельствовали об измененном моноцитарном ответе при ИМ у
пациентов с СД 2 типа. У пациентов с ИМпST с СД 2 типа по сравнению с
пациентами без СД большие значения CD16(+) моноцитов при поступлении
https://t.me/med1917
35
являлись предикторами выраженного ремоделирования миокарда ЛЖ через 3 и 6
месяцев после ИМ [165].
Иммунное старение (обозначается в литературе как «inflamm-aging»)
проявляется в виде хронического низкоградиентного воспаления [226].
Иммунологический возраст имеет прогностическое значение, в том числе в
установлении риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [199]. В
процессе старения замедляется гемопоэз, снижаются способность Т-лимфоцитов к
репликации, а нейтрофилов – к фагоцитозу и хемотаксису [143]. С возрастом
повышается число NK клеток, а в их популяционной структуре начинают
преобладать CD56dim NK-клетки, в то время как число CD56bright NK-клеток
снижается [94]. При этом уменьшается цитотоксичность NK- и NKT-клеток [95].
Возрастные изменения затрагивают также и моноцитарно-макрофагальную
систему. В опытах на мышах было показано, что при старении в миокарде
увеличивается представительство провоспалительных макрофагов 1 типа
(F4/80+CD206−), а количество М2 макрофагов (F4/80+CD206+) с
противовоспалительным фенотипом снижается [177]. При здоровом старении
общее число моноцитов в периферической крови остается стабильным, но меняется
соотношение субпопуляций моноцитов: увеличивается доля CD14highCD16(+)
моноцитов относительно CD14(+)CD16(-) моноцитов [93].
1.7. Лимфоциты и нейтрофильно-лимфоцитарное отношение у пациентов с
острым инфарктом миокарда
Лимфоциты также мигрируют в поврежденный и ишемизированный миокард
и присутствуют там от начала инфаркта до 6 недель, регулируя процессы
воспаления и репарации [85]. Т-лимфоциты и NK-клетки являются родственными
клетками лимфоидного ростка. Однако, считается, что NK-клетки созревают в
костном мозге. Т-клетки являются частью врожденной иммунной системы. НК-
клетки экспрессируют CD56, но лишены T-клеточного рецептора CD3, и
определяются как CD3(-)СD56(+) клетки. По уровню экспрессии CD56 и CD16 НК-
https://t.me/med1917
36
клетки делятся на 2 подтипа. CD 56dimCD16bright — с пониженной экспрессией
CD56 и повышенной экспрессией CD16 – составляют 90% от всей популяции НК-
клеток. Активно экспрессируя рецептор к постоянной части иммуноглобулина G
FcRIIIa (CD16) [85], они обладают высокой цитотоксичностью.
CD56brightСD16dim — с высокой экспрессией CD56 – продуцируют цитокины и
считаются регуляторными. Т-лимфоциты участвуют в реализации приобретенного
иммунитета. Все Т-лимфоциты экспрессируют СD3. Общее число Т-лимфоцитов
по данным многих исследований у пациентов с ИМ меньше по сравнению со
здоровыми индивидами [57]. Существует особый подтип Т-лимфоцитов, который
несет на себе маркеры NK-клеток: T-NK-клетки (или NKT-клетки)—
иммунофенотипируются как CD3+CD16+CD56+ [54]. Экспрессируя СD16 на своей
поверхности, NKT-клетки приобретают цитотоксические свойства. При активации
NKT-клетки стремительно продуцируют множество как провоспалительных, так и
противовоспалительных цитокинов, влияя на течение иммунного ответа [85]. NKT-
клетки являются связующим звеном между врожденным и приобретенным
иммунитетом.
Известно, что после ИМ общее число лимфоцитов снижается, что является
неблагоприятным прогностическим фактором [85]. У пациентов с ИМ доля NK-
клеток в крови была ниже по сравнению со здоровыми лицами того же возраста
[95]. У пациентов с ИМ экспрессия маркеров NK-клеток, CD3+ и CD8+ T клеток и
В-лимфоцитов снижена, а ранние компоненты комплемента и CD4+T-клетки
повышены [148]. У пациентов с перенесенным в прошлом ИМ по данным
иммуногистохимического исследования миокарда при аутопсии экспрессия CD56
была значительно выше по сравнению с пациентами без ИМ и коррелировала с
выраженностью фиброза [228].
Нейтрофилы задействованы при развитии любого воспалительного процесса,
включая травмы, инфекционные процессы, а также ИМ. Группа нейтрофилов
гетерогенна. Уровень незрелых форм нейтрофилов нарастает при воспалительной
реакции, что является неблагоприятным прогностическим фактором [193]. Многие
клинические исследования показали, что более высокие показатели нейтрофильно-
https://t.me/med1917
37
лимфоцитарного отношения (НЛО) являются независимым предиктором развития
атеросклероза, ИБС и сердечно-сосудистых событий, имеющим большую
предсказательную ценность по сравнению с нейтрофилезом и лимфопенией в
отдельности. НЛО выше у пациентов с ИМ по сравнению с пациентами с
нестабильной стенокардией и стенокардией напряжения. НЛО также было
значительно выше у пациентов старшей возрастной группы с ИМ и являлось
предиктором госпитальной смертности в этой группе больных [130, 214].
Исследование Xu N. с соавторами показало, что НЛО≥3,39 при поступлении
является независимым предиктором общей смертности и сердечно-сосудистых
событий у пациентов с ИМ и многососудистым поражением после ЧКВ [208]
Таким образом, наличие СД 2 типа приводит к увеличению рисков
неблагоприятного исхода при ИМ по сравнению с пациентами без СД 2 типа.
Существуют свидетельства взаимного влияния воспалительной реакции и
нарушения углеводного обмена с развитием ожирения, инсулинорезистентности и
гипергликемии, что может обусловливать изменения в системе моноцитов в группе
пациентов с СД 2 типа при ИМ и влиять на прогноз у этих больных.
https://t.me/med1917
38
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводили в соответствии с Хельсинской декларацией
Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских
исследований с участием человека» с поправками 2000г. Проведение исследования
было одобрено локальным этическим комитетом Федерального государственного
бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-
Западный государственный медицинский университет имени И.И.Мечникова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации (г.Санкт-Петербург). Все
пациенты подписали добровольное письменное информированное согласие на
участие в исследовании.
2.1. Объект и дизайн исследования
В проспективное наблюдательное исследование с 2017 по 2019 гг. было
первоначально включено 130 пациентов с СД 2 типа, поступивших в Санкт-
Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения
«Городская больница Святой преподобномученицы Елизаветы» с диагнозом ИМ
(рисунок 1). Критериями включения были: возраст старше 18 лет, острый ИМ, СД
2 типа. Диагноз СД 2 типа устанавливали согласно «Алгоритмам оказания
медицинской помощи пациентам с сахарным диабетом» [1, 2]: СД 2 типа был
известен в анамнезе, либо установлен впервые. Диагноз ИМ устанавливали
согласно рекомендациям по диагностике и лечению ОКС с подъемом сегмента ST
(ОКСпST) и ОКС без стойкого подъема сегмента ST (ОКСбпST) [59, 86].
Критериями исключения были: ИМ, развившийся в результате
хирургического вмешательства на КА или ЧКВ, текущие острые инфекционные
процессы, синдром диабетической стопы, системные воспалительные заболевания,
аутоиммунные заболевания, состояния, требующие приема
глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных средств, пороки
сердца, кардиомиопатии, цирроз печени, тяжелая печеночная недостаточность,
https://t.me/med1917
39
хронический гемодиализ, онкологические заболевания (активная опухоль,
прогрессирование опухолевого процесса, до пяти лет после радикального лечения),
заболевания щитовидной железы, опухоли кроветворной системы и ВИЧ-
инфекция, психические заболевания, хроническая экзогенная интоксикация,
беременность, отказ пациента от участия в исследовании.
По результатам проведенного обследования 9 пациентов были исключены из
исследования по разным причинам (рисунок 1).
Рисунок 1 – Дизайн исследования
В рамках данного исследования было проведено субисследование, для
которого была набрана группа из 59 пациентов с ИМ без нарушений углеводного
обмена.
130 пациентов
121 пациент включен в
группу исследования
в 1-е, 3-и, 5-е и 12±1 сутки
определение субпопуляций
лейкоцитов, в том числе CD16(+) и
CD16(-) моноцитов
Наблюдение в течение
госпитализации, контроль исходов
через 1 год, контроль исходов через 2
года (телефонный звонок или
личный визит)
у 1 пациента выявлен
инфекционный
эндокардит,
осложнившийся ИМ
6 пациентов отказались от
дальнейшего участия в
исследовании в течение 1 года
был потерян
контакт с 2
пациентами
59 пациентов
без СД с
острым ИМ
https://t.me/med1917
40
Наблюдение за пациентами проводили в течение двух лет. Через 1 год и через
2 года после события проводили контроль состояния пациента: опрос и контроль
за повторными сердечно-сосудистыми событиями по телефону или при личной
явке пациента. Конечные точки исследования: смерть от всех причин, кардиальная
смерть, в том числе внезапная кардиальная смерть, повторный нефатальный ИМ
или нестабильная стенокардия, ОНМК.
2.2. Методы исследования
Для оценки коморбидности была использована шкала для расчета индекса
коморбидности Чарлсон (ИКЧ) [90, 120].
У всех пациентов оценивали антропометрические показатели: массу тела,
рост, расчитывали индекс массы тела (ИМТ) и площадь поверхности тела (ППТ).
Для измерения роста использовали ростометр, для определения массы тела –
электронные весы. ИМТ рассчитывали по формуле (1):
(1)
Нормальными показателями ИМТ считали 18,5 – 24,9 кг/м
2
. Изменения
расценивали как избыточную массу тела при ИМТ 25 – 29,9 кг/м
2
, ожирение 1
степени при ИМТ 30 – 34,9 кг/м
2
, ожирение 2 степени при ИМТ от 35 до 39,9 кг/м
2
,
ожирение 3 степени при ИМТ более 40 кг/м
2
[200]. ППТ рассчитывали по формуле
(2) Дюбуа [223]:
(2)
Всем пациентам в рамках стандартного исследования проводили:
клинический анализ крови с оценкой лейкоцитарной формулы, биохимический
анализ крови с определением уровня общего холестерина и липидограммы.
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана