Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3167_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
361
Глава 14. Особенности антитромботической терапии при тромбофилиях
Применение тиенопиридинов (клопидогрель, тиклопидин)
и аспирина с дипиридамолом (агренокс) также эффективно для
профилактики ишемии мозга. Однако пока не проведено боль-
ших рандомизированных исследований по изучению эффектив-
ности данных препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов
при АФС.
Терапия нецеребральных артериальных тромбозов заключа-
ется в длительном применении варфарина (МНО = 2,0–3,0).
При возникновении повторных артериальных тромбозов на
фоне противотромботической терапии в дальнейшем лечении
возможно несколько вариантов:
1) увеличение дозы варфарина для поддержания МНО на
уровне от 3,0 до 4,0;
2) отменить варфарин, а для лечения использовать НМГ или
НФГ;
3) добавить дополнительно к лечению варфарином антиагре-
ганты (аспирин).
Не вызывает сомнения, что профилактика рецидива артери-
ального тромбоза, в том числе и при АФС, должна также осущест-
вляться путем коррекции повышенных артериального давления,
сахара крови, уровня холестерина, массы тела, а также отказа от
курения и соблюдения правил здорового образа жизни.
В настоящее время пока не существует единой точки зрения
в вопросах профилактического лечения пациентов с АФА без
клинических проявлений АФС.
К.С. Гинзбург (1992) обнаружил, что аспирин в дозе 325 мг/сут
не предотвращал развития венозного тромбоэмболизма у муж-
чин с повышенным титром антител к кардиолипинам. С другой
стороны, Erkan и соавт. (2002) выявили, что применение аце-
тилсалициловой кислоты (АСК) с профилактической целью
уменьшает риск развития тромбозов у женщин с наличием аФЛ
и предшествующими спонтанными абортами.
Несмотря на отсутствие официальных руководств для па-
циентов с асимптомным выявлением аФЛ, некоторые авторы
в таких случаях рекомендуют использовать малые дозы аспири-
на (меньше 100 мг/сут) для профилактики тромбозов. В любом
случае при лечении таких лиц целесообразно придерживаться
следующих правил:
362
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
1) больные должны сообщать врачу о наличии у них повы-
шенного титра АФА при обращении за медицинской по-
мощью;
2) необходимо проводить профилактические мероприятия
для предотвращения тромбообразования в ситуациях, свя-
занных с его повышенным риском (например, при дли-
тельной иммобилизации, авиаперелетах и т.п.);
3) пациенты должны быть ознакомлены с признаками тром-
боза глубоких вен нижних конечностей, ТЭЛА и немед-
ленно вызывать врача при их появлении, сообщая ему
о наличии аФЛ;
4) необходимо проводить мероприятия, направленные на
борьбу с факторами риска развития тромбозов: избегать
приема эстрогенов, не курить, нормализовать массу тела,
уровни АД, холестерина и сахара крови.
Одним из направлений в профилактике артериальных тром-
бозов при АФС является применение статинов.
Пиранджели и соавт. (Pirangeli et al., 2003) показали, что ле-
чение статинами уменьшает частоту развития тромбозов, обус-
ловленных АФА, и активацию эндотелиальных клеток in vivo.
Это объясняется уменьшением экспрессии тканевого фактора эн-
дотелиальными клетками под влиянием аФЛ. Статины, которые
обычно хорошо переносятся, могут быть альтернативой антикоа-
гулянтной терапии при малом риске развития тромбозов. В связи
с этим существует необходимость в проведении серьезных ис-
следований, посвященных изучению роли статинов в качестве
противотромботических агентов при АФС (Brey R.L., 2004).
Катастрофический АФС характеризуется быстрым разви-
тием симптоматики, характеризующейся развитием полиорган-
ной недостаточности в результате множественного микротром-
бирования. Предшествующими факторами, которые отмечаются
у трети этих пациентов, являются недавняя инфекция, хирурги-
ческая операция, неоплазма, дефекты антикоагуляции, оральные
контрацептивы и акушерские осложнения.
Терапия катастрофического АФС включает терапию гепа-
рином (НМГ или НФГ), введение СЗП, а также назначение сте-
роидных гормонов, в том числе и в режиме пульс-терапии, внут-
ривенного иммуноглобулина, плазмафереза, циклофосфамида.
363
Глава 14. Особенности антитромботической терапии при тромбофилиях
Некоторые новые противотромботические препараты по-
казали свою эффективность при лечении проявлений АФС. Так,
описано положительное долгосрочное применение фондапари-
нукса у пациентов.
Для пациентов с АФС и ГИТ рекомендуется использовать
прямые ингибиторы тромбина — аргатробан (начальная доза
25 мкг/кг/мин с болюсом 350 мкг/кг аргатробана) и бивалиру-
дин (начальная доза 0,15–0,20 мкг/кг/ч в/в).
Трансплантация стволовых клеток является альтернатив-
ным лечением для пациентов с тяжелым АФС. Statkute (2005)
сообщил об опыте трансплантации стволовых клеток у 28 паци-
ентов с АФС. Уровни АФА нормализовались у большинства из
них после трансплантации, и 18 из 22 пациентов, получавших ан-
тагонисты витамина K в течение длительного времени, смогли от
них отказаться. Однако у 4 пациентов из этой группы произошел
рецидив тромбоза после прекращения приема ОАК–АВК.
Изучение проблемы тромбофилии активно продолжается.
Следует полагать, что будут расшифрованы генетические дефек-
ты, которые сегодня только предполагаются. Клинический опыт,
который медицина приобретает по мере наблюдения за больны-
ми наследуемой тромбофилией, будет обобщаться, и это, несом-
ненно, поможет улучшить наши подходы в лечении больных.
364
Глава 15
ВЕНОЗНЫЙ ТРОМБОЭМБОЛИЗМ
И БЕРЕМЕННОСТЬ
Р
оль беременности и родов в возникновении ВТЭ была
признана несколько веков назад. На определенном этапе
развития человечества считалось, что причиной венозного
тромбоза в послеродовом периоде, так называемой «молочной
ноги», является накопление молока в ноге. В конце 1700-х го-
дов появились первые рекомендации органов здравоохранения
о необходимости грудного вскармливания для профилактики
«молочной ноги».
Венозные тромбозы и ТЭЛА являются частыми причинами
смерти у беременных и рожениц. Частота ТЭЛА во время бере-
менности варьирует от 0,3 до 1 на 1000 родов. В США, Швеции
и Великобритании в структуре смертности ВТЭ занимают вто-
рое место. Частота ВТ во время беременности и в послеродовом
периоде, по крайней мере, в 10 раз выше, чем у небеременных
женщин.
В большом исследовании, проведенном в Шотландии, на
более чем 72 000 родов было зарегистрировано 62 случая веноз-
ного тромбоза, что составило 0,86 на 1000. Около двух третей из
них произошли во время беременности, а одна треть — во время
родов. Риск тромбоза во время беременности наиболее высок
в первые 3 мес. беременности. ВТЭ развивается именно в первый
триместр. Чаще ТГВ развивается в левой ноге, что, вероятно,
365
Глава 15. Венозный тромбоэмболизм и беременность
связано со сжатием беременной матки левой общей подвздош-
ной вены. В Великобритании частота развития ТЭЛА у женщин
в дородовом периоде составляет 1,3 на 10 000 в родильных до-
мах, а летальность от ТЭЛА — 3,5%. Самый высокий риск ВТЭ
характерен для послеродового периода. Большое популяционное
исследование случай-контроль, проведенное в Голландии, обна-
ружило 60-кратное увеличение риска развития ВТЭ в первые
3 мес. после родов по сравнению с небеременными.
Кесарево сечение является значительным фактором риска
ВТЭ. Однако в Великобритании в структуре послеродовой ма-
теринской смертности от ВТЭ в период между 1997 и 2005 г. на
долю женщин, рожавших естественным путем, приходится 55%.
Хотя относительный риск ВТЭ при беременности выраста-
ет и еще больше увеличивается после родов, абсолютный риск
низкий. Общая частота ВТЭ при беременности и в послеродовом
периоде составляет 1–2 на 1000 родов. Тем не менее в националь-
ном масштабе эти цифры внушительны. Так, в Великобритании
на 700 000 рождений в год приходится 700–1400 эпизодов ВТЭ,
которые развились во время беременности или послеродовом
периоде.
Причинами повышенного тромбообразования при беремен-
ности считаются следующие (табл. 125):
1) повышение интенсивности внутрисосудистого свертыва-
ния крови даже при физиологическом течении беремен-
ности (повышение прокоагулянтов — факторов I, VIII,
XI, снижение противотромботических факторов — проте-
ина S, PAI-1);
2) застой крови в венах за счет их дилатации, а также сдав-
ливания вен увеличенной в размерах маткой;
3) наличие тромбофилий;
4) наличие сопутствующих факторов риска ВТЭ, напри-
мер оперативные вмешательства и т.п. Семьдесят девять
процентов женщин, которые умерли от ТЭЛА в Велико-
британии в период между 2003 и 2005 г., имели факторы
риска.
При развитии ВТЭ во время беременности у 20–50% жен-
щин встречаются наследственные тромбофилии. Данные гене-
тические особенности увеличивают риск развития ТГВ и ТЭЛА
366
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде
(табл. 126).
Таблица 125
Факторы риска развития ВТЭ во время беременности
Существовавшие до беременности
x тромбофилии: врожденные, приобретенные (АФС)
x сопутствующие заболевания (болезни сердца, легких, СКВ, рак, воспали-
тельные заболевания (воспалительные заболевания кишечника или воспа-
лительный полиартрит), нефротический синдром, серповидно-клеточная
анемия)
x внутривенное потребление наркотиков
x возраст старше 35 лет
x ожирение (ИМТ > 30 кг/м
2
) во время беременности или в начале беремен-
ности, прибавка в массе во время беременности более 21 кг
x курение, употребление алкоголя
x варикозное расширение вен (симптоматические или выше колена либо
с сопутствующими флебитом, отеком, изменением кожных покровов)
x параплегия
Акушерские
x множественная беременность
x вспомогательная репродуктивная терапия
x преэклампсия
x неукротимая рвота
x переливание крови
x родовспомогающие мероприятия
x длительные роды
x хирургические процедуры во время беременности и послеродовом периоде
(аппендэктомия, послеродовая стерилизация и др.)
x обезвоживание
x синдром гиперстимуляции яичников
x иммобилизация (постельный режим t 3 дней)
x послеродовые кровотечения
x рождение близнецов
x преждевременные роды — до 36 нед.
x кесарево сечение
Транзиторные
x системные инфекции (например, пневмония, пиелонефрит)
x послеродовая раневая инфекция
x длительные поездки (> 4 ч)
По данным M. McColl и соавт. (ретроспективное исследова-
ние, включившее 72 000 пациенток, 1997), ВТЭ развивается при
наличии фактора V Лейден с частотой 1:437, дефиците протеи-
367
Глава 15. Венозный тромбоэмболизм и беременность
на С — 1:113, дефиците антитромбина III тип 1 — 1:2,8, тип 2 —
1:42. Gerhardt и соавт. (2000) сообщили, что ВТ встречаются при
наличие фактора V Лейден (гетерозиготного) у 1:500 женщин,
при дефекте протромбина G20210 (гетерозиготного) — у 1:200,
при двойном дефекте (оба гетерозиготные) — 4,6:100. Пока такой
риск при повторных эпизодах ВТЭ у беременных не определен.
По данным I. Pabimger и соавт. (2002), рецидив ВТ развивается
у 10,95% женщин в течение беременности и у 3,7% — после ро-
дов. P. Brill-Edwards и соавт. (2000) по данным проспективного
исследования показали, что наиболее часто повторные ВТ раз-
виваются у беременных с тромбофилиями (особенно при носи-
тельстве гомозиготной мутации фактора V Лейден, выраженно-
го дефицита антитромбина III или сочетания мутации Лейден
с дефектом протромбина) или у тех, у которых ранее был эпизод
идиопатического ВТЭ.
Таблица 126
Возникновения ВТЭ во время беременности и при родах
у женщин — носительниц маркеров тромбофилии
Тип тромбофилии Степень повышения риска ВТЭ
Фактор V Лейден, гетерозиготный 8,32
Фактор V Лейден, гомозиготный 34,4
Протромбин G20210, гетерозиготный 6,8
Протромбин G20210, гомозиготный
Фактор V Лейден + протромбин G20210
(оба гетерозиготные)
88
Дефект метилентетрагидрофолатредуктазы 0,74
Дефицит антитромбина III:
x средний;
x тяжелый
7,3
64
Дефицит активности протеина С:
x средний;
x тяжелый
3,6
7,2
Дефицит активности протеина S:
x средний;
x тяжелый
1,5
3,1
Дефицит свободного протеина S 5,3
Дефицит общего протеина S 1,5
Комбинированные тромбофилии 9–107
368
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Гипергомоцистеинемия также вызывает повышенный риск
развития ВТЭ. Однако связи между генетическими причинами
повышенного уровня гомоцистеина у беременных не выявлено.
Предполагают, что отсутствие ассоциации данного генотипа
с гестационным ВТЭ может быть связано с физиологическим
сокращением уровня гомоцистеина у женщин, ожидающих ре-
бенка, так как для профилактики дефекта плода женщины во
время беременности дополнительно принимают витамины, в том
числе фолиевую кислоту и витамины группы В.
В последние годы появились работы, которые указывают
на связь наследственных тромбофилий не только с формирова-
нием во время беременности тромбозов, но и развитием других
ее осложнений. Z. Robertson и соавт. (2005) опубликовали ра-
боту (анализ 25 исследований, включивших 7167 пациенток),
в которой они показали риск развития повторных выкидышей,
преждевременных родов, преэклампсии, отслойки плаценты, за-
держки роста плода на фоне тромбофилий (табл. 127).
Таблица 127
Развитие осложнений беременности на фоне тромбофилий
Осложнения
Пов-
торные
выкиды-
ши, %
Позд-
ние вы-
киды-
ши, %
Гестоз,
%
Отслой-
ка пла-
центы,
%
ВЗРП*,
%
Фактор V Лейден гомо-
зиготный
2,71 1,98 1,87 8,43 4,64
Фактор V Лейден гетеро-
зиготный
1,68 2,06 2,19 4,70 2,68
Протромбин G20210A
гетерозиготный
1,68 2,06 2,18 4,70 2,68
Дефект метилентетрагид-
рофолатредуктазы гомо-
зиготный
1,40 1,31 1,37 1,47 1,24
Дефицит протеина С 2,29 3,05 5,15 5,93 —
Дефицит протеина S 3,55 20,09 2,83 2,11 —
Дефицит антитромбина 0,88 7,63 3,89 1,08 —
* ВЗРП — внутриутробная задержка роста плода.
369
Глава 15. Венозный тромбоэмболизм и беременность
Женщины с множественными факторами риска ВТЭ, даже
не имеющие в анамнезе эпизодов ВТЭ или не являющиеся но-
сителями тромбофилий, имеют повышенный риск развития
ВТЭ во время беременности. Возраст старше 35 лет, ожирение
и кесарево сечение вносят существенный вклад в развитие ВТЭ.
В Великобритании среди женщин, погибших от тромбоэмболии
легочной артерии в период между 2003 и 2005 г., 36% страдали
ожирением (ИМТ больше 30).
Клинические проявления ТЭЛА у беременных и небере-
менных женщин не различаются. Диагностика ВТЭ при бе-
ременности затруднена. Наличие таких клинических призна-
ков ВТЭ, как отек и боль в ногах, боль в грудной клетке, часто
встречается у беременных женщин даже без образования тром-
бов в венах. Во время беременности женщин часто беспокоит
одышка, которая далеко не всегда является признаком легоч-
ной эмболии.
Использовать рентгенологические методы обследования
невозможно из-за боязни повредить плоду, особенно в первые
20 нед. беременности. Ориентироваться на уровень D-димера при
диагностике венозного ВТЭ трудно, так как в связи с физиоло-
гическим повышением интенсивности внутрисосудистого свер-
тывания крови уровень данного маркера обычно повышен. Тем
не менее нормальный уровень D-димера позволяет исключить
ТЭЛА у беременных женщин, как и у других пациентов с предпо-
лагаемой ТЭЛА. Поэтому данный показатель все-таки необходи-
мо измерять, хотя вероятность отрицательного результата ниже,
чем у других пациентов. При наличии клинической картины и по-
вышенном уровне D-димера следует провести компрессионную
эхографию нижних конечностей. Выявление УЗИ-признаков
тромбоза вен нижних конечностей является основанием для на-
значения антикоагулянтов и позволяет отказаться от исследова-
ний грудной клетки.
Таким образом, для диагностики ВТЭ у беременных исполь-
зуется УЗДГ вен ног, ЭхоКГ и скенирование легких со снижен-
ной дозой препарата в поздние сроки беременности. Результаты
последних исследований свидетельствуют о том, что при КТ
грудной клетки в первом или втором триместрах доза облуче-
ния плода ниже, чем при перфузионной сцинтиграфии легких,
370
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
поэтому данный метод диагностики также можно применять для
диагностики ТЭЛА при беременности.
Антикоагулянтная терапия во время беременности также
имеет определенные ограничения. Антагонисты витамина K
проникают через плацентарный барьер и могут оказать неблаго-
приятное влияние на плод, и поэтому во время беременности их
назначать не следует. Фетотоксичное действие ОАК–АВК на-
блюдается на протяжении всей беременности, но максимально
в первом триместре. Варфарин, применяемый в течение 6–12 нед.
беременности, вызывает гипоплазию носа у плода. Развитие не-
которых нарушений в центральной нервной системе при приеме
варфарина возможно в любом триместре (табл. 128). Во время
лактации применение ОАК–АВК допустимо. Хотя они и выде-
ляются с молоком матери, но в таком виде, который безопасен
для младенца. Если же женщина, которая вынуждена принимать
АВK неограниченно длительный срок, решила завести ребенка, то
данные лекарственные средства должны быть заменены на НМГ
по крайне мере за 6 нед. до зачатия.
Таблица 128
Осложнения беременности на фоне приема ОАК–АВК
у женщин с механическими протезами клапанов сердца
(Chan W.S. и др., 2000)
Режим приема
антикоагулянтов
Выкидыши,
%
Врожденные
аномалии, %
Смерть
плода, %
ОАК в течение беременности 24,8 6,4 33,6
Гепарин до беременности
и в первый триместр, далее
длительно ОАК
14,7 0 16,3
Без антикоагулянтов 5,7 6,1 20,0
Из антитромбоцитарных препаратов, применяемых во время
беременности, наиболее распространен аспирин. Даже в малых
дозах данный препарат несет потенциальный риск врожденных
дефектов плода и риск кровотечений при использовании его
в первый триместр беременности. Однако он практически безо-
пасен во втором и третьем триместрах.
Первоначальные представления об эффективности назначе-
ния аспирина во втором и третьем триместрах беременности для
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана