Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3909_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
артерии, улучшить лёгочную перфузию и, таким образом, стабилизировать
системную гемодинамику и улучшить газообмен.
После того, как была выяснена патофизиология тромбообразования,
были предприняты усилия по разработке лекарственных средств для тром-
болитической терапии, которые применяются с 60‒70-х годов прошлого
столетия в лечении ТЭЛА [1].
Международные исследования обнаружили высокую эффективность
системной тромболитической терапии при ТЭЛА: был достигнут выра-
женный клинический эффект, максимально быстро происходило восста-
новление кровотока в окклюзированной лёгочной артерии. Уменьшалась
лёгочная гипертензия и постнагрузка на правый желудочек в первые часы
проведения тромболитической терапии, снижалась смертность от ТЭЛА,
понижалось количество рецидивов лёгочной эмболии и необходимость про-
ведения эмболэктомии, улучшалось качество жизни вследствие снижения
частоты развития хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии
(ХТЭЛГ), понижалась стоимость терапии из-за быстрого и полноценного
лечения. Однако эти же исследования показали, что положительный эффект
не приводил к снижению летальности при применении тромболитической
терапии у всех больных с ТЭЛА по сравнению с пациентами, получавшими
нефракционированный гепарин (НФГ), и зачастую сопровождался увели-
чением количества серьёзных кровотечений, которые могли ухудшать каче-
ство жизни и повышать стоимость лечения [2−4].
Тщательное сопоставление положительных и отрицательных моментов
тромболитической терапии массивной ТЭЛА позволило сделать вывод, что
целесообразность её применения у определённых больных не должна вы-
зывать сомнений. Обязательным условием для проведения тромболитиче-
ской терапии являются точное установление диагноза, стратификация риска
внезапной смерти от лёгочной эмболии, тщательная оценка противопоказа-
ний и показаний для проведения такого лечения [5].
Большинство работ и рекомендаций одобряют проведение тромболи-
тической терапии у гемодинамически нестабильных больных, поскольку
исход определяется не только объёмом поражения, но и резервами сердеч-
но-сосудистой системы и её способностью компенсировать возникающие
гемодинамические нарушения [6−13].
Так, по данным известного регистра ICOPER, в подгруппе пациентов,
у которых на момент поступления в стационар регистрировалось артери-
альное давление (АД) меньше 90 мм рт. ст, 3-месячная летальность соста-
вила 52,4% у пациентов, которым проводилась терапия антикоагулянтами
и 46,3% − у пациентов, которым проводилась тромболитическая терапия,
против 14,7% и 21% в подгруппе пациентов с отсутствием гипотензии [14].
Аналогичные результаты были получены в ходе исследования MAPPET-1,
включавшего 1001 больного с ТЭЛА, у которых имелись признаки дис-
функции правого желудочка (ПЖ) по данным эхокардиографии (ЭХОКГ)
Часть 4. Лечение больных в острой стадии тромбоэмболии лёгочной артерии
и в условиях хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии
251
https://t.me/med1917
30-дневная летальность у больных с ТЭЛА без шока составила 9,6% у па-
циентов, которым проводилась терапия антикоагулянтами и 4,7% ‒ у паци-
ентов, которым проведена тромболитическая терапия [15].
Особенность исследования MAPPET-2 заключалась в том, что была вы-
делена подгруппа пациентов (n = 719) с нормальным АД, 169 из 719 паци-
ентов также проводилась тромболитическая терапия [16].
В публикации S. Konstantinides 2002 года (MAPPET-3) было показано, что
в страте пациентов без гемодинамического шока, но с признаками острой
правожелудочковой недостаточности, лечение тромболитиком против ан-
тикоагулянта не выявило статистически значимой разности в летальности
2,2% и 3,4%;( р = 0,71), но выявило значимое различие в частоте эскалации
лечения – 10,2% против 24,6%;( р = 0,004) [17].
Накопленный опыт применения тромболитиков позволил A. Torbicki et
al. в 2000 году модифицировать классификацию ТЭЛА, в зависимости от по-
казаний для проведения тромболитической терапии [18]. Массивная ТЭЛА
наиболее часто предполагает наличие шока или системной гипотензии.
Именно у больных с шоком впервые была доказана максимальная польза
от проведения тромболитической терапии [19, 20]. Все остальные лёгочные
эмболии рассматривались как немассивные, и таким больным тромболити-
ческая терапия не была показана.
Представленный в 2004 г. мета-анализ, выполненный S. Wan et al., сум-
мировавшими данные 11 рандомизированных исследований, которые вклю-
чали 748 больных, показал, что летальность у пациентов с массивной ТЭЛА,
сопровождающейся нарушениями гемодинамики, превышает 30%, именно
у данной группы больных тромболитическая терапия продемонстрировала
существенное снижение летальности. У больных с немассивной ТЭЛА и
стабильной гемодинамикой значимых различий в количестве смертельных
исходов и рецидивов ТЭЛА между группами, получавшими тромболитиче-
скую терапию или терапию антикоагулянтами, не выявлено. Поэтому было
отмечено, что эффективность и безопасность тромболитической терапии у
таких больных требует дальнейшей оценки [21]. Дополнительный анализ
регистра ICOPER показал, что тромболитическая терапия не проводилась
у 2/3 больных с массивной ТЭЛА. Назначение тромболитической терапии
и антикоагулянтов оставалось на усмотрение лечащего врача, и в большин-
стве случаев тромболитическая терапия проводилась только у больных с
необратимым кардиогенным шоком [22].
В отношении больных с массивной ТЭЛА и стабильной гемодинамикой
в сочетании с дисфункцией правого желудочка, преимущество тромболи-
тической терапии с точки зрения снижения смертности длительное время
оставалось неясным [23]. Доля таких больных ТЭЛА достигает 40%. Как
правило, это пациенты молодого возраста без какой-либо патологии сердеч-
но-сосудистой и дыхательной систем. Не погибнув от ТЭЛА, без тромболи-
тической терапии у них происходит формирование тяжёлой ХТЭЛГ, которая
может привести к смерти в течение 3‒5 лет [24, 25].
252
Тромбоэмболия лёгочной артерии
https://t.me/med1917
В ряде случаев у пациентов этой группы регистрируется повышение
маркеров миокардиального повреждения (в первую очередь сердечных тро-
понинов), что при наличии дисфункции правых камер сердца ассоциирует-
ся с неблагоприятным прогнозом и служит в пользу проведения тромболи-
тической терапии у этих пациентов [21, 26, 27].
Итогом анализа регистров ICOPER, MAPPET, RIETE, EMPEROR стали
разработка и внедрение в клиническую практику шкал прогнозирования
неблагоприятного исхода, наиболее изученной из которых является шкала
PESI [10, 28].
В соответствии с полученными данными определено, что выбор лечеб-
ной тактики зависит, в первую очередь, от системных гемодинамических
характеристик пациента, во вторую ‒ от показателей внутрисердечной гемо-
динамики (в частности, функционального состояния правых отделов серд-
ца) и признаков повреждения миокарда. Основываясь на данных критериях,
было принято определение ТЭЛА-ассоциированного риска смерти [29, 30,
31]. К предикторам высокого риска наступления смерти в течение 1 месяца
при ТЭЛА относятся шок или стойкая артериальная гипотензия, дисфунк-
ция правого желудочка и сопутствующий некроз миокарда [7].
Стратификация риска впервые предложена А. Torbicki et al. в 2008 году, в
РФ аналогичная классификация была утверждена в 2010 году [32].
M.R. Jaff в 2011 году рекомендовал ещё один критерий, уточняющий сте-
пень риска и влияющий на выбор лечебной тактики – это выраженность
дыхательной недостаточности. Она определяется по объективным и субъ-
ективным признакам, к которым относятся сатурация кислорода артериаль-
ной крови менее 95%, ментальные нарушения.
Результаты проведённого G. Meyer et al. в 2014 году исследования PEITO
существенно дополнили имеющиеся данные, что нашло отражение в обнов-
лённых рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК), посвя-
щённых проблеме ТЭЛА, и отечественных клинических рекомендаций по
диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических ос-
ложнений (ВТЭО) [6, 9]. В настоящее время продолжаются исследования и
анализ преимущества тромболитической терапии перед антикоагулянтной
терапией при лечении ТЭЛА при оценке общих результатов: летальность,
геморрагические осложнения, рецидивы ТЭЛА; оценка различий между
разными возрастными группами; дифференцировании на гемодинамически
стабильных и нестабильных больных [33, 34].
КЛАССИФИКАЦИИ ТЭЛА
К настоящему времени приняты две классификации ТЭЛА. По класси-
фикации ЕОК выделяют ТЭЛА высокого, промежуточного (промежуточ-
ного высокого и промежуточного низкого) и низкого риска [9]. Классифи-
кация Американской ассоциации сердца предполагает следующие виды
ТЭЛА: массивная – окклюзия тромботическими массами лёгочного ство-
Часть 4. Лечение больных в острой стадии тромбоэмболии лёгочной артерии
и в условиях хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии
253
https://t.me/med1917
ла и/или главных лёгочных артерий, то есть поражение тромботическими
массами более 50% лёгочного артериального русла, субмассивная – ок-
клюзия тромботическими массами долевых лёгочных артерий или мно-
гих сегментарных, что соответствует поражению от 30% до 50% лёгочно-
го артериального русла и эмболию мелких ветвей лёгочных артерий, что
соответствует поражению менее 30% лёгочного артериального русла [32].
Однако зачастую выраженность клинических проявлений заболевания не
согласуется с тяжестью поражения сосудистого русла: массивная ТЭЛА
не всегда соответствует ТЭЛА высокого риска, а субмассивная – ТЭЛА
промежуточного риска. Безусловным остаётся то, что наиболее высокий
уровень летальности – более 15% – характерен для пациентов с массив-
ной ТЭЛА.
ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
К ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
В настоящее время применение тромболитической терапии у пациен-
тов с массивной ТЭЛА считается показанным в следующих клинических
случаях: доказательства наличия или прогредиентного течения циркуля-
торной и респираторной недостаточности – обструктивный шок в любых
его фазах. Доказательства средней степени тяжести – тяжёлой степени
дисфункции ПЖ. Доказательства первого фактора включают в себя: лю-
бой эпизод гипотензии или персистирующий высокий шоковый индекс, то
есть соотношение частоты сердечных сокращений к систолическому АД
более 1; гипоксемию с SpO
2
менее 95% или иные доказательства острой
дыхательной недостаточности, в том числе субъективные ощущения тяжё-
лой одышки, ментальные расстройства. Доказательства дисфункции ПЖ
включают в себя: любые виды гипокинезов ПЖ по ЭХОКГ, локальный ги-
покинез средней трети ПЖ с нормальной кинетикой верхушки, смещение
межжелудочковой перегородки влево, систолическое давление в лёгочной
артерии более 40 мм рт. ст., и/или значимое повышение биомаркеров (тро-
понин) [6, 9, 10, 13, 32].
У основного количества больных массивной ТЭЛА с нестабильной ге-
модинамикой, то есть больных с систолическим артериальным давлением
менее 100 мм рт. ст., выявляются признаки дисфункции правого желудочка
[6, 9, 32]. Среди этих больных частота смерти находится в пределах 8‒13%,
но максимально высока частота осложнений и риск формирования ХТЭЛГ
в будущем, в то время как тромболитическая терапия способствует умень-
шению нагрузки на правый желудочек. Фактором, лимитирующим приме-
нение тромболитической терапии, у данной категории больных является
повышенный риск кровотечений.
У пациентов с ТЭЛА низкого риска или пациентов с ТЭЛА промежу-
точного риска при отсутствии явных признаков дисфункции правого желу-
254
Тромбоэмболия лёгочной артерии
https://t.me/med1917
дочка терапия тромболитиками не рекомендуется [6, 32]. Несмотря на то,
что исследование S.V. Konstantinides, проведённое в 2002 году, показало
возможность снижения летальных исходов при применении альтеплазы у
больных с ТЭЛА без шока, анализ всех совокупных данных показал, что
назначение тромболитиков ‒ риск массивных, в том числе фатальных, кро-
вотечений и, таким образом, оправдывает себя лишь в тех случаях, когда
скорость восстановления лёгочного кровотока имеет решающее значение
для выживания больного [1, 10, 36].
Противопоказания к тромболитической терапии общепризнанно раз-
деляют на абсолютные и относительные. К первым всегда относят: ге-
моррагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе,
ишемический инсульт в предшествующие 6 месяцев; повреждение или
новообразование центральной нервной системы; повреждение головы или
крупная травма в предшествующие 3 недели; оперативное лечение в те-
чение 10‒14 предшествующих дней; желудочно-кишечное кровотечение
в течение предшествующего месяца; известный высокий риск кровотече-
ния. К относительным противопоказаниям относят: преходящее нарушение
мозгового кровообращения в предшествующие 6 месяцев; приём непрямых
антикоагулянтов; беременность и первая неделя после родов; пункция сосу-
дов, не поддающихся прижатию; травматичная реанимация; рефрактерная
артериальная гипертензия, то есть систолическое АД выше 180 мм рт. ст.;
тяжёлое заболевание печени; инфекционный эндокардит; активная пепти-
ческая язва; введение стрептокиназы более 5 суток назад, если её планиру-
ется применять повторно. Однако у тяжёлых, нестабильных пациентов все
абсолютные противопоказания должны рассматриваться как относитель-
ные (см. таблицу 1) [6, 7, 9, 32].
Табл. 1. Противопоказания к фибринолитической терапии
_______________________________________________________________
Абсолютные противопоказания*
• геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анам-
незе;
•
ишемический инсульт в предшествующие 6 мес;
• повреждение или новообразование центральной нервной системы;
• крупная травма или повреждение головы в предшествующие 3 нед;
• операция в предшествующие 10‒14 дней;
• желудочно-кишечное кровотечение в предшествующий месяц;
• известный риск кровотечения
_______________________________________________________________
Примечание*: у больных с ТЭЛА, представляющей непосредственную угрозу жизни, аб-
солютные противопоказания можно рассматривать как относительные.
Цит. из Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И. Российские клинические рекомен-
дации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложне-
ний. Флебология. 2015 [6]
Часть 4. Лечение больных в острой стадии тромбоэмболии лёгочной артерии
и в условиях хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии
255
https://t.me/med1917
Относительные противопоказания
•
преходящее нарушение мозгового кровообращения в предшествую-
щие 6 мес;
•
прием АВК;
•
беременность и 1-я неделя после родов;
•
пункция сосудов, не поддающихся прижатию;
•
травматичная реанимация;
•
рефрактерная артериальная гипертензия (систолическое АД выше 180
мм рт. ст.);
• тяжелое заболевание печени;
•
инфекционный эндокардит;
•
активная пептическая язва;
•
введение стрептокиназы более 5 сут назад (если ее планируется при-
менять повторно)
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Суть тромболизиса заключается в растворении (разрушение, лизис)
тромба с помощью лекарственных средств и восстановлении проходимо-
сти сосуда. Именно медикаментозный тромболизис позволяет в кратчайшее
время провести растворение тромба, поскольку он наиболее прост и досту-
пен в использовании [36, 37, 38].
Несмотря на значительное число лекарственных средств, обладающих
тромболитическими свойствами, в международных рекомендациях закре-
пилось лишь несколько препаратов, подразделяющихся на непрямые ак-
тиваторы плазминогена (фибриннеспецифические активаторы ‒ ФНС):
стрептокиназа, урокиназа; и прямые, которые активируют плазминоген
непосредственно (фибринспецифические ‒ ФС): альтеплаза, тенектеплаза,
ретеплаза, проурокиназа рекомбинантная [36, 39].
Общий механизм действия доступных в настоящее время тромболитиче-
ских препаратов заключается в конвертировании неактивного профермента
плазминогена в активный фермент плазмин [40]. Плазмин обладает отно-
сительно низкой специфичностью действия и может вызывать деградацию
не только фибрина, но также любого другого белка, имеющего аргинин-ли-
зиновую связь, в том числе фибриногена. Такое разрушение фибрина и фи-
бриногена под влиянием плазмина может вызвать системный фибринолиз
и серьезные кровотечения, поэтому были предприняты попытки создать
тромболитический препарат, который приводил бы только к образованию
плазмина непосредственно на поверхности молекулы фибрина, находяще-
гося в составе сгустка (фибринспецифичный препарат). Плазмин, связан-
ный с фибрином, защищён от действия α2-антиплазмина и, следовательно,
может разрушать фибрин, входящий в состав тромба (рис. 1).
Окончание таблицы 1
256
Тромбоэмболия лёгочной артерии
https://t.me/med1917
Рис. 1. Схема действия различных классов тромболитиков: I – тромболитики, не
обладающие сродством к фибрину (стрептокиназа, урокиназа); II − тромболитики,
обладающие сродством к фибрину (альтеплаза) (цит. по Мельник М.В. и соавт., 2003 [41])
Основная сфера применения тромболитической терапии – это инфаркт
миокарда (ИМ) [42]. Принципиальным этапом явилось определение эф-
фективности тромболитической терапии у больных ТЭЛА и показаний к её
проведению. Физическое растворение тромба, обтурирующего ветви лёгоч-
ных артерий, приводит к предотвращению развития нарастающей право-
желудочковой недостаточности и уменьшению высвобождения различных
нейрогуморальных факторов, таких, как серотонин и другие, способству-
ющих усилению лёгочной гипертензии. При этом терапевтическое «окно»,
позволяющее проводить эффективную тромболитическую терапию у боль-
ных ТЭЛА, значительно больше, чем при ИМ, и составляет до 14 суток от
дебюта заболевания. Объясняется это, в первую очередь, особенностью
кровоснабжения лёгких [43].
В организме человека, при отсутствии патологических состояний и забо-
леваний, жидкое состояние крови поддерживается в результате равновесия
различных многообразных факторов, представляющих собой свёртываю-
щую и противосвёртывающую системы. Система гемостаза имеет ключе-
Часть 4. Лечение больных в острой стадии тромбоэмболии лёгочной артерии
и в условиях хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии
257
https://t.me/med1917
вое значение как в происхождении, так и в реканализации образовавшихся
тромбов [5, 22, 43]. Процесс растворения тромбов (фибринолиз) активиру-
ется двумя путями. Внешний путь активации является основным и запу-
скается активаторами тканевого типа, выделяемыми из сосудистой стенки,
тканей и форменных элементов крови; к ним относятся тканевой актива-
тор плазминогена (ТАП) и активатор урокиназного типа. Их интенсивный
выброс происходит при острых закупорках сосудов, под действием травм,
физических нагрузок, вазоактивных веществ и т.д. Внутренний путь акти-
вации плазминогена запускается активным ХII фактором в комплексе с вы-
сокомолекулярным кининогеном и калликреином [44].
Стрептокиназа и урокиназа способствуют развитию системного тром-
болизиса с выраженной системной активацией фибринолиза, уменьшени-
ем α2-антиплазмина и деградацией циркулирующего фибриногена. ТАП
активируют плазминоген непосредственно на поверхности фибрина. Од-
нако ожидаемого существенного уменьшения риска кровотечений на фоне
применения ТАП не отмечено. Возможно, это вызвано тем, что плазмин не
различает патологические тромбы, являющиеся целью терапии, и физиоло-
гические сгустки, разрушение которых ведёт к кровотечению [36].
В 1964 году N. Browse и D. James впервые описали положительные ре-
зультаты применения тромболизиса стрептокиназой у больных ТЭЛА. Дан-
ное исследование считается основополагающим, именно оно предопреде-
лило стратегию лечения больных ТЭЛА вперёд на многие десятилетия [45].
Стрептокиназа – это одноцепочный безуглеводный полипептид с молеку-
лярной массой 47 кДа, полученный из культуры β-гемолитического стреп-
тококка. Уникальность механизма активации плазминогена стрептокиназой
по сравнению с другими активаторами плазминогена заключается в том, что
сама срептокиназа не имеет ферментативных свойств [40]. Стрептокиназа
образует комплекс с плазминогеном, обнажая его активный центр и перево-
дя его в плазмин, обладающий фибринолитическими свойствами [46].
Образование комплексов «стрептокиназа – плазминоген» активирует
в равной степени плазминоген, связанный с фибрином в тромб, и цирку-
лирующий в крови, что является существенным недостатком препарата.
При этом свободный плазмин, образующийся при внутривенном введении
стрептокиназы, инактивируется α2-антиплазмином, что приводит к сниже-
нию фибринолитического потенциала крови [47].
Первые исследования с применением стептокиназы у больных с массив-
ной ТЭЛА в виде непрерывной инфузии в течение 72 часов, выполненные
G. Miller et al. в 1971 году, показали возможность достижения быстрого кли-
нического улучшения, значительно большего восстановления кровотока в
поражённых лёгочных артериях, существенного уменьшения лёгочной ги-
пертензии и постнагрузки на правый желудочек в первые часы проведения
тромболитической терапии по сравнению с гепаринотерапией. В 1974 году
D.A. Tibbutt et al. получили сходные результаты лечения [48].
258
Тромбоэмболия лёгочной артерии
https://t.me/med1917
Однако уже после первого применения стрептокиназы в качестве тром-
болитика была выявлена высокая частота анафилактических осложнений.
Стрептокиназа, являясь стрептококковым белком с выраженными антиген-
ными свойствами, может провоцировать аллергические реакции, иногда –
анафилактический шок [49]. Зачастую вместе с тромболитиком требуется
использование высоких доз стероидов [50]. Антигенные свойства стрепто-
киназы исключают его повторное использование, что ухудшает прогноз в
случае возникновения рецидива ТЭЛА в ближайшее время после тромбо-
лизиса [36].
Урокиназа, или двухцепочечная форма активатора плазминогена уроки-
назного типа – это трипсиноподобная протеаза, состоящая из двух поли-
пептидных цепочек, соединённых дисульфидным мостиком [40]. Урокиназу
получают из клеток почек плода человека. Её производство, осуществляе-
мое с помощью генно-инженерных технологий, активно началось в конце
70-х годов. Урокиназа непосредственно превращает плазминоген в плазмин
независимо от присутствия фибрина. Важным качеством данного препарата
является его хорошая биологическая совместимость, т.к. она не обладает
антигенными свойствами и не вызывает аллергические реакции [40].
Начиная с 1973 года в клинической практике у больных с массивной
ТЭЛА урокиназа начала активно применяться в виде 24 часовой инфузии.
Была получена положительная клиническая динамика, улучшение результа-
тов сцинтиграфии и ангиографии лёгких, значимое уменьшение систоличе-
ского давления в правом желудочке [51].
В первом рандомизированном исследовании UPET впервые исполь-
зовали урокиназу в виде инфузий в течение 12 или 24 часов и инфузию
стрептокиназы в течение 24 часов у больных с массивной ТЭЛА (n = 167).
Исследование показало, что уменьшение тромботических масс на фоне ин-
фузии урокиназы в течение 12 и 24 часов одинаковое. При массивной ТЭЛА
уменьшение тромботических масс лучше на фоне инфузии урокиназы в те-
чение 24 часов, чем на фоне стрептокиназы. Однако снижение смертности и
количества эпизодов рецидивов ТЭЛА при тромболизисе различными тром-
болитиками отличалось незначительно. В то же время, было получено зна-
чительное количество геморрагических осложнений – 17% кровотечений
и 2% внутричерепных кровоизлияний. Это исследование показало возмож-
ность клинического использования урокиназы, что позволило с 1978 года
рекомендовать ее в качестве основного препарата при лечении массивной
ТЭЛА в последующие два десятилетия [52].
Основным недостатком препаратов первого поколения (стрептокиназа
и урокиназа) являются многочисленные осложнения, наиболее опасные из
которых – кровотечения, а также аллергические реакции, при применении
стрептокиназы, развивающиеся в 10% случаев. Плазминемия, вызванная
введением тромболитических препаратов, обусловливает повышение в кро-
ви продуктов деградации фибрина, и это может стать пусковым фактором
Часть 4. Лечение больных в острой стадии тромбоэмболии лёгочной артерии
и в условиях хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии
259
https://t.me/med1917
для нового тромбообразования. Системно снижается концентрация фибри-
ногена и других факторов свёртывания. При введении стрептокиназы воз-
можно усугубление артериальной гипотензии [53].
Тканевой активатор плазминогена – это молекула, образующаяся в клет-
ках сосудистого эндотелия. Для клинического применения в 80-е годы
тканевой активатор плазминогена начали производить с помощью реком-
бинантных ДНК-технологий, был получен препарат альтеплаза [40]. В отли-
чие от препаратов первого поколения, он обладает относительной фибрин-
специфичностью, не несёт антигенных свойств и, поэтому, не провоцирует
аллергические реакции.
Альтеплаза и её производные приводят к активации плазминогена, свя-
занного только с фибрином. В связи с этим, действие альтеплазы, кроме
специфичности к тромбу, не приводит к понижению уровня фибриногена,
в отличие от стрептокиназы, что теоретически способствует снижению ко-
личества геморрагических осложнений. Помимо этого, отсутствие анти-
генных свойств позволяет использовать эти препараты неоднократно, в том
числе, и после проведённой ранее терапии стрептокиназой [54].
Дальнейшая разработка препаратов для тромболитической терапии была
направлена на создание новых препаратов, на изменение функции и фарма-
кокинетических свойств уже существующих лекарственных средств. Новые
препараты должны иметь более длительный период полувыведения, более
высокую ферментативную активность, обладать способностью создавать
высокую концентрацию локально в области тромба, обладать резистентно-
стью к ингибиторам протеаз в плазме [40].
Проурокиназа рекомбинантная, аналогично альтеплазе, является про-
дуктом генной инженерии. Проурокиназа рекомбинантная или пуролаза –
отечественный тромболитический препарат, разработанный Российским
кардиологическим научно-производственным комплексом Министерства
здравоохранения Российской Федерации и Научно-производственным
предприятием «Техноген» (Россия) в 2000 году.
Действующим веществом проурокиназы рекомбинантной является мо-
дифицированная молекула нативной проурокиназы с заменой 24 аминокис-
лотных остатков N-концевого домена.
Это способствует отсутствию возможности связывания проурокиназы
рекомбинантной со специфическими поверхностными клеточными рецеп-
торами, и исключает последующую активацию регуляторных механизмов,
контролирующих миграцию клеток и ремоделирование тканей, но не влияет
при этом на структуру «протеазной части» препарата и, соответственно, на
фибринолитические свойства тромболитика. Препарат проурокиназа реком-
бинантная состоит из практически неактивной одноцепочечной молекулы с
молекулярной массой 46 кДа, составленной из двух полипептидных цепей,
включающих в себя регуляторную и каталитическую части фермента. При
этом, чем ниже её активность, тем меньше вероятность её неспецифической
260
Тромбоэмболия лёгочной артерии
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана