Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое пособие
.pdf
БА,вызванныевируснойилибактериальнойинфекцией);умеренныйпротивовоспалительный(после4–8недельлечения)(обэтом
свидетельствует снижениесодержанияэозинофилов в биоптате
стенки бронхов, уменьшение в крови эозинофильного катионногопротеинаиИЛ-4);
активизируетфункциюмерцательногоэпителиябронхов,
улучшаетмукоцилиарныйтранспорт.
Показаниямикприменениюпрепаратаформотеролявляются:
лечениеХОБЛ;
купированиеприступабронхиальнойастмы–ингалирует-
ся1капсула,приотсутствииэффекта–через1минутуещеодна;
для перманентнойконтролирующей (базисной) терапии
БАформотеролтольковместесИГКС.Таккакбронходилатирующийэффектформотероласохраняется12ч,поддерживающую
терапию для контроля за бронхоконстрикцией можно обеспечить двумя ингаляциями: по 1 капсуле для ингаляций (12 мкг)
2разавдень, втяжелыхслучаях – по2 капсулы2 разавдень.
При необходимости для купирования приступа на фоне поддерживающей терапии можно дополнительно ингалировать
1–2капсулывсутки;
профилактикабронхоспазма,вызванногофизическойна-
грузкой:ингаляция1-йкапсулыпереднагрузкой.
Формотеролисалметеролзначительноулучшаютпоказатели
ОФВ1,легочныхобъемов,качестважизни,уменьшаютвыраженностьодышки,частотуобострений,нонеоказываютвлиянияна
смертностьиуровеньсниженияфункциилегких.Салметеролпозволяетуменьшитьчастотугоспитализаций.
Клинико-фармакологические особенности индакатерола:
β
-адреномиметиксбыстрым(ужечерез5минут)наступ-
2
лением эффекта идлительным(в течение24 ч) действием.Быстрое начало действия и продолжительность бронходилатационногоэффектапрепаратасвязываютсо сродствоммолекулык
липиднымструктурамклетки,вблизикоторыхрасполагаютсяβ2рецепторы(такназываемыелипидныерафты);
специальнодлядоставкииндакатероларазработанингаля-
тордлявдыханияпорошка,заключенноговкапсулуСибриБризхалер(SeebriBreezhaler),которыйобладаетнизкимсопротивлением,
позволяющимдостичьвысокогоинспираторногопотока;
позволяет значительно увеличить ОФВ
, уменьшить вы-
1
раженность одышки и повысить качество жизни пациента, его
профильбезопасностианалогичен плацебо;рекомендуемаядоза
51
составляет 150мг1 развсутки, возможноувеличениедозыдо
300мг1развдень,чтообеспечиваетдополнительныйклиническийэффектупациентовстяжелойформойХОБЛ.
Эффективностьиндакатеролакакпрепаратадлядлительной
поддерживающейтерапииХОБЛбылаизученавмногоцентровых
исследованияхспозицийдоказательноймедицины;показаноположительноевлияниеиндакатероланапоказателиспирографии.
Так,индакатеролвдозе300мкг/сутупациентовсосреднетяжелойитяжелойХОБЛувеличивалОФВ1посравнениюспоказателямиплацебочерез24чна17,7%посравнениюсисходными
показателями.Клиническиустановленоуменьшениеодышкии
потребностивпрепаратахскоройпомощи;индакатеролхорошо
переносилсяиимел хорошийпрофиль безопасности,включая
минимальноевлияниенаинтервалQTисистемныепроявления
β2-адреномиметическогодействия.Придозе300мкгуменьшение
одышкибылоболеезначительным,чемпридозе150мкг/сут,что
обосновываетвыбордозировки300мкгдляпациентовсвыраженнойодышкой(С.Н.Авдеев)[11].
Клинико-фармакологические особенности олодатерола:
применяется 1раз в деньв видеингаляционного спрея
стривердиреспимат/олодатеролвдозировке5мкг,являетсяподдерживающимбронхолитическимсредствомдляоблегчениязатрудненногодыханияупациентовсХОБЛ,доставляетсячерезингаляторреспиматбезпримененияпропеллентов.
Широкообсуждаютсявозможныепобочныеэффектыдлительнодействующихβ2-агонистов,преждевсеговозможность
развитияаритмийсердца.Основныммеханизмомаритмогенногодействияβ2-агонистовявляетсяудлинениеинтервалаQT,
развитиеполиморфнойверетенообразной(типапируэт)желудочковойтахикардии, котораяможеттрансформироватьсяв
фибрилляциюжелудочков.ДляпредупрежденияэтогопобочногоэффектарекомендуетсявыполнятьЭКГиизмерятьпродолжительностьинтервалаQT.Втехслучаях,когдапродолжительностьQT>0,45мс,нерекомендуетсяназначатьДДБА.Если
пациентыприменяютданныепрепаратырегулярно,рекомендуетсяпоистечении1месяцаисследоватьспомощьюэлектрокардиограммы(ЭКГ)продолжительностьинтервалаQT;еслион
сталпревышатьуказанныефизиологическиепараметры,следуетотказатьсяотдальнейшегопримененияβ2-агонистов.Необходимотакжепередназначениемдлительнодействующих
β2-агонистовпровестидетальноеклиническоеобследование
пациентовсХОБЛдляисключениявыраженнойсердечнойне-
52
достаточности,нарушенийсердечногоритмаидругойтяжелой
кардиальнойпатологии.
ОднаковомногихконтролируемыхклиническихисследованияхупациентовсХОБЛнебылополученоданных,указывающих
наувеличениечастотыаритмий,сердечно-сосудистойилиобщей
летальностиприпримененииβ2-агонистов.ПриХОБЛвотличиеот
БАдлительнодействующиеβ2-агонистымогутприменятьсяввиде
монотерапии(безИГКС),посколькуонинеповышаютлетальность
упациентовсХОБЛ.
Вцеломдлительнодействующие β2-агонистыхарактеризуютсяхорошейпереносимостью.Однаковредкихслучаяхмогут
отмечатьсятремор,тахикардия,ощущениесердцебиения,головнаяболь,мышечныеспазмы,повышениеконцентрацииглюкозы
иснижениеконцентрациикалиявкрови.
Длительно действующие пероральные β2-агонисты.
Широкогоприменения пероральные длительно действующие
β2-агонистывлечениипациентовсХОБЛнеполучили.Начинают
действиетаблетированныеформыβ2-адреностимуляторовзначительнопозже,апобочныеэффектыунихразвиваютсязначительночаще,чемприпримененииингаляционныхформ.
Известныследующиепероральныедлительнодействующие
β2-агонисты:
вольмакс(салметерол)–втаблеткахпо4мг,8мг,прини-
мается2разавдень;
сальтос (сальбутамола гемисукцинат) – в таблетках по
7,23мг,принимается внутрьпо1 таблетке1–2разавсутки,для
контролязаприступаминочнойастмы1таблеткапередсном;
тербуталин – в таблетках длительного высвобождения
по5мг,7,5мг,назначают2разавсутки,максимальнаясуточная
доза–15мг.
Антихолинергические препараты (холинолитики) в лечении ХОБЛ. Антихолинергическиепрепаратыявляютсяспецифи-
ческимиантагонистамимускариновыхрецепторов,ингибируют
холинергическуюбронхоконстрикцию.
Существуютследующиетипымускариновыхрецепторов:
М
-холинорецепторырасположеныв парасимпатических
1
ганглиях,их блокадауменьшаетили предотвращаетрефлекторнуюбронхоконстрикцию;
М
-холинорецепторырасположенынаокончанияхблуж-
2
дающегонерва,ихблокадаприводитквысвобождениюацетилхолинаизнервногоокончаниявсинаптическующель;
53
М
-холинорецепторырасположенынаповерхностиглад-
3
комышечныхи секреторных клеток бронхов.При возбуждении
М3-холинорецепторов под влиянием ацетилхолина развивается
бронхоконстрикцияивозрастаетсекрециямокроты.Приблокаде
М3-холинорецепторовпроисходитбронходилатация.
Кантихолинергическим бронходилататорам короткого дей-
ствияотносятся:
ипратропиябромид(атровент),ипратропияинтели–ДАИ,
1доза20мкг;
атровент–капсулыдляингаляциипорошковымингалято-
ром,1капсула0,02мг;
атровент – раствор 0,025%, для ингаляций через небу-
лайзер1мл;
окситропиябромид(оксивент)–ДАИ,1доза100мкг.
Короткодействующие холинолитики блокируютМ2- иМ3холинорецепторыиобладаютболеепродолжительнымбронхолитическимэффектом(до8ч)посравнениюβ2-агонистамикороткогодействия,применяются2–3всутки.Длительноелечение
ипратропиябромидом(ипратропия-интели)болееэффективно
длялеченияХОБЛ,чемдлительнаямонотерапияβ2-агонистами
короткогодействия.Использованиеипратропиябромида4разав
деньзначительноулучшаетобщеесостояниепациентов.
Кантихолинергическим препаратам длительного действия
относятся:
тиотропиябромид(спирива);
гликопиррониябромид;
аклидиниябромид.
ДлительнодействующиепрепаратыблокируютМ3-иМ1-холинорецепторы.Витогехолинолитикивызываютбронходилатацию
иуменьшаютпродукциюмокротывбронхах.
Тиотропия бромид (спирива) – вкапсулахдляингаляциипорошковымингаляторомХандиХалер,1капсула=18мкг,ингалируется1развсутки.Тиотропиябромидвызываетнаибольшийпо
продолжительностибронходилатирующийэффект–более24ч;
блокируетпреимущественноМ3-иМ1-холинорецепторы.Применениетиотропиябромидапозволяетуменьшитьчастотуобостренийисвязаннуюснимичастотугоспитализаций,уменьшитьвыраженностьсимптоматики,улучшитьобщеесостояниездоровья
иувеличитьэффективностьлегочнойреабилитации.Придлительномлечениитиотропиябромидэффективнее,чемипратропия
бромидисалметерол.ЭффективностьтиотропиябромидаубедительнопоказанависследованииUPLIFT(UnderstandingPotential
54
LongtermImpactsonFunctionwithTiotropium–Пониманиепотен
циальногодолговременноговоздействиятиотропиянафункцию
легких,2008).Висследованиевключено5993пациентасХОБЛ,
которыхнаблюдалив490исследовательскихцентрах37стран.
Полученыследующиерезультаты:
применениетиотропиябромидазамедлялоскоростьсни-
женияОФВ1(послеприменениябронхолитика);
доказана целесообразность применениятиотропия бро-
миданачинаясраннихстадийзаболевания;
применение тиотропия бромида показало возможность
достижения устойчивого улучшения легочной функции и качестважизни,снижениярискаобостренийисвязанныхснимигоспитализаций;
тиотропия бромид оказался высокоэффективным при
долговременномприменении;лечениевтечение4летпривело
кснижениюсмертностипреимущественноотсердечныхидыхательныхпричин;
тиотропиябромидоказываетположительноевлияниена
состояниепациентовсХОБЛсразнымстатусомкурения,нобольше–уактивнокурящих.
Вметаанализе B.R.Celliet al.[12]показано,что тиотропия
бромиддостоверноснижаетлетальностьпациентовсХОБЛпо
сравнениюсплацебо:частоталетальныхисходовна100человеколеттерапиивгруппетиотропиябромидсоставила3,44,вгруппе
плацебо–4,1.Установленотакже,чтотиотропиябромидснижает
рисккардиоваскулярныхсобытий(инфарктамиокарда,инсульта)
икардиоваскулярнуюлетальность.
Гликопиррония бромид – выпускаетсявкапсулах,содержащих
50мкгпрепаратаввидепудры,ингалируетсяспомощьюингалятораСибриБризхалер–1доза(50мкг)1развсуткиводноитоже
время.ИнгаляторСибриБризхалеробладаетнизкимвнутренним
сопротивлением,поэтомунетребуетбольшоймощностивдохаво
времяингаляции.
Гликопиррониябромид, являясьантагонистоммускариновых
рецепторов,обладаетвысокимсродствомкхолинорецепторамM3
(в4–5разбольшейселективностьюпосравнениюсхолинорецепторамМ2).Этоприводиткбыстромубронхолитическомуэффекту
послеингаляциипрепарата.Продолжительностьдействияпрепарата
послеингаляции(24ч)обусловленадлительнымподдержаниемтерапевтическойконцентрациипрепаратавлегких.Эффектпрепарата
вдозе50мкгизученвпрограммеGLOW(GLycopyrroniumbromide
inchronicObstructivepulmonarydiseaseairWays)у822пациентов
-
55
сумереннойитяжелойстепеньюХОБЛвтечение26недель. ВисследованииGLOWIIизучалиэффективностьгликопиррониябромида
вдозе50мкгвтечение52недельу1066пациентовпосравнениюс
тиотропиябромидомвсуточнойдозе18мкг.Гликопиррониябромид
вдозе50мкгодинразвденьпосравнениюсплацебообеспечивал
статистическииклиническизначимоеоблегчениеодышки,улучшениекачестважизнииуменьшалчастотупримененияпрепаратов
попотребности.Времядопервогоумеренногоилитяжелогообостренияувеличилосьприприменениигликопиррониябромидапо
сравнениюсплацебочерез26и52недельтерапиина36%и33%
соответственно(p<0,001).
Ингаляциягликопиррониябромидавдозе50мкг1развсутки
обеспечиваетбыстроерасширениебронховпослепервойдозыи
сохранениеполученногоэффектавтечение24ч,уменьшаетриск
обострений,демонстрируяприэтомравнуюстиотропиябромидом
эффективность,носболеебыстрымнаступлениемэффекта[13].
Длягликопиррониябромидахарактернобыстроенаступление
эффекта.Ужечерез5минутпослепервойингаляцииОФВ1достоверноувеличилсяна87–93мл,ачерез15минут–на143–144мл
посравнениюсплацебо,втовремякакперваяингаляциятиотропиябромидапривелакповышениюОФВ1через5и15минутна45
и78млсоответственнопосравнениюсплацебо.Такаяразницав
степенибронходилатации,вызваннойгликопиррониябромидоми
тиотропиябромидом,сохраняласьвтечение4чпослеингаляции.
ВисследованииGLOWIIIанализироваливлияниегликопиррониябромиданапереносимостьфизическихнагрузокпациентами
среднетяжелойитяжелойстепениХОБЛ.Через3неделилечения
время,втечениекоторогопациентымогливыполнятьсубмаксимальнуюнагрузкунавелоэргометре,увеличилосьна88,9(21%)
посравнениюспоказателемгруппыплацебо.Приэтомзначимоповысиласьинспираторнаяемкостьлегких(ИЕЛ)(на230млв
1-йденьина200млчерез3неделилечения),чтоозначаетуменьшениединамическойгиперинфляциилегкихиобъясняетповышениепереносимостифизическойнагрузки.
ГликопиррониябромидспособенснижатьрисктяжелыхисреднетяжелыхобостренийХОБЛисвязанныхснимигоспитализаций,а
такжеуменьшатьпотребностьвантибиотикахиСГКС.
Аклидиния бромидвыпускаетсяввидепорошковогоингалятора,1доза322мкгили400мкг.Началобронхолитическогодействияаклидиниябромидачерез30минут,длительностьдействия
12ч,назначается1доза2разавсутки.
56
Ингаляционныеантихолинергическиепрепараты,какправило,отличаютсяхорошейпереносимостью,побочныеэффектыпри
ихприменениивозникаютотносительноредко.Этомогутбыть
сухостьворту,нечеткостьзрения,ринит,запор,тошнота.Этинежелательныеявленияобусловленыблокадоймускариновыхрецепторов.Естьидругиевозможные,норедкие,побочныеявления–этоаритмии,задержкавыделениямочи,повышениевнутриглазногодавления.
Комбинированные препараты, содержащие β2-агонисты
и антихолинергические средства. Комбинацияингаляционно-
гоβ2-агониста(быстро-илидлительнодействующего)иантихолинергическогопрепаратаулучшаетбронхиальнуюпроходимостьв
большейстепени,чеммонотерапиялюбымизэтихпрепаратов,
приэтомснижаетсярисквозможныхпобочныхэффектов.
Комбинация быстродействующих антихолинергических препаратов и быстродействующих β2-адреностимуляторов в лечении ХОБЛ:
беродуалН–комбинированныйдозированныйаэрозоль-
ный ингалятор, 1 доза 50 мкг фенотерола+20 мкг ипратропия
бромида;
беродуал–раствордлянебулайзера,в1мл500мкгфено-
теролаи250мкгипратропиябромида;
комбивент–ДАИ,1доза 120мкгсальбутамолаи20 мкг
ипратропиябромида.
Преимуществамикомбинированнойтерапииберодуаломявляются:
использованиекомбинацииантихолинергическогопрепа-
ратаипратропиябромидаиβ2-агонистафенотеролаприводитк
большемубронхорасширяющемуэффектупосравнениюслечениеммонокомпонентами,таккаквлияниенатонусгладкихмышц
дыхательныхпутейреализуетсяспомощьюразныхмеханизмов;
компоненты беродуала действуют на различные отделы
дыхательных путей. Мускариновые рецепторы имеют наибольшую плотностьна уровнекрупных бронхов,в товремя какβ2адренорецепторы расположены более дистально. Ипратропия
бромидспособствуетпреимущественнойдилатациицентральных
бронхов, а β2-агонист фенотерол – дилатации периферических
дыхательныхпутей;
фенотерол и ипратропия бромид имеют различную
продолжительность действия. Важным преимуществом β2-агониста фенотерола является быстрый бронхорасширяющий эффект (началодействия через 3–5 минут,длительность действия
57
варьируетот3до6ч).Ипратропиябромидобладаетболеедлительнымдействием,чемβ2-агонистфенотерол(общаяпродолжительность егодействиясоставляетпримерно 4–8 ч,началодействиянаблюдаетсяужечерез15минут,апикдействиянаступает
через1,5ч).Такимобразом,достоинствомберодуалаявляетсясочетаниебыстротынаступленияэффектаиегопродолжительности;
прииспользованииберодуаланаблюдаетсяменьшееко-
личество нежелательных явлений, чем при применении монокомпонентов;
важным достоинством беродуала является его доступ-
ностьввидеразличныхустройствдоставки:беродуалН–ввиде
ДАИиберодуалраствор дляингаляций–раствордлянебулайзернойтерапиивофлаконах.
Профессор С.Н.Авдеев [14] на основании литературных
данныхисобственныхисследованийаргументированноприводитследующиепоказаниякприменениюберодуалаприХОБЛ
(рис.2.1):
приобострении ХОБЛберодуалназначаетсяспомощью
небулайзеранаиболеетяжелым пациентам(например,при развитииостройдыхательнойнедостаточности–ОДН)испомощью
ДАИсоспейсером–вболеелегкихслучаях(например,прилеченииобостренийвамбулаторныхусловиях);
внеобостренийберодуалможетиспользоватьсякакпопо-
требности(ввидеДАИпрактическиувсехпациентовсХОБЛ),так
ивкачестверегулярнойтерапии(ввидеДАИ–упациентовгруппыАиввиденебулайзернойтерапии–упациентовгруппB,Cи
D,неспособныхправильноиспользоватьпортативныеингаляторы).
Комбинация длительно действующих антихолинергических
препаратов и длительно действующих β2-адреностимуляторов
в лечении ХОБЛ:
аноро эллипта –комбинацияингаляционногоантагониста
мускариновых холинорецепторов длительного действия умеклидиниябромидаиингаляционногоβ2-адреномиметикадлительного
действия вилантерола. Препарат выпускается в виде порошковогоингалятора(при1дозе пациентполучает22 мкгвилантеролаи
55мкг умеклидиниябромид),предназначендляподдерживающей
терапиипациентов,страдающихХОБЛ.Умеклидиниябромид–антагонистмускариновыхрецепторовдлительногодействия.Оказывает
бронхорасширяющеедействиепутем конкурентногоингибированиясвязыванияацетилхолинас мускариновымирецепторами М
гладкоймускулатуры дыхательныхпутей.Вилантерол –селективныйагонистβ2-адренергическихрецепторовдлительногодействия,
3
58
Рис. 2.1.Терапияберодуалом:вовремяобостренийивстабильныйпериод
ХОБЛспомощьюразличныхустройствдоставки
стимулируетвнутриклеточнуюаденилатциклазу –фермент,которыйкатализируетпревращениеаденозинтрифосфата(АТФ)в
цАМФ.ПовышениеуровняцАМФприводиткрасслаблениюгладкоймускулатурыбронховиугнетениювысвобожденияизклеток
(впервуюочередьизтучныхклеток)медиаторовреакцийгиперчувствительностинемедленноготипа.
Вплацебо-контролируемыхклиническихисследованияхустановленоувеличениеОФВ1ужепослепервойдозыпрепарата.После24недельпримененияпрепаратаотмеченовозрастаниеОФВ1
на270млпосравнениюспоказателемдолечения,априувеличениидозыумеклидиниябромидадо113мкгв1дозе–ОФВ1увеличилсяпосравнениюсисходнымна320мл.
Препаратанороэллиптаследуетприменятьежедневноводно
итожевремя1развсутки.Рекомендуемаядозапрепаратааноро
эллипта:однаингаляция22мкгвилантеролаи55мкгумеклидиния
59
бромид/доза1развсутки,допустимоувеличениедозыв1вдохе
до22мкгвилантеролаи113мкгумеклинидиябромид;
ультибро бризхалер –комбинированныйбронходилати-
рующий препаратв видепорошкового ингалятора, 1 капсулас
порошкомдляингаляцийсодержит110мкгиндакатерола(долгодействующийβ2-адренергическийагонист)и50мкггликопиррониябрамида(длительнодействующийантагонистмускарина).РекомендуемаядозадлялеченияХОБЛ–1доза1развдень.Согласноинструкции,эффект препаратанаступает ужечерез 5минут
послеингаляцииисохраняетсянапротяжении24ч,обеспечивая
стойкоеисущественноеулучшениифункциилегких.На26-йнеделетерапииотмечаетсяувеличениеОФВ1всреднемна320мл.
Эффективность препарата превышала монотерапию гликопиррониембромида,индакатероломилитиотропиембромида.При
применении препаратаультибро бризхалер отмечаютсяуменьшениеодышки,улучшениепереносимостифизическихнагрузок,
достоверное снижение риска обострений ХОБЛ. Проведенные
клиническиеисследованияпоказали,чтокомбинированныйпрепарат индакатерол и гликопиррониябромид втерапевтических
дозахнеоказываетзначимыхвлиянийначастотусердечныхсокращений(ЧСС)инапродолжительностьинтервалаQT.
В2016г.былоопубликованозаключениеСоветароссийских
экспертов«Перспективыфармакотерапиихроническойобструктивнойболезнилегких:возможностикомбинированныхбронходилататоровиместоингаляционныхглюкокортикостероидов»[15],
вкоторомпредставленпрофильпациентадляназначениякомбинированнойтерапиииндакатеролом/гликопиррониябромидом:
●пациентсХОБЛ,обратившийсяпоповодувыраженных
симптомоввпервые;
●пациент,получающиймонотерапиюДДБДссохраняющимисясимптомами;
●пациент, получающий комбинации ДДБА/ИГКС с сохраняющимисясимптомамииотсутствиемпоказанийдля
ИГКС(вкачестверегулярнойтерапииприотменеИГКС);
спиолто респимат–комбинированныйбронходилатиру-
ющийпрепаратввидеДАИ.При1вдохепациентполучает2,5мкг
β2-адреномиметикадлительногодействияолодатеролаи2,2мкг
антихолинергическогопрепарата длительного действия тиотропиума. Механизм бронходилатирующего эффекта данного комбинированного препарата обусловлен сочетанным действием
обоихкомпонентов(механизмдействияолодатеролаитиотропия
бромидаизложенвыше).Спиолтореспиматприменяется1разв
деньводноитожевремя.
60
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]