Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_148_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
ОБЭ приближается к
предельному значению
ОБЭ
мин
при очень
высокой дозе облучения
ОБЭ
макс
ОБЭ
мин
Доза/фракция
https://t.me/med1917
Рис. 2.4. Относительная биологическая эффективность (ОБЭ) как функция дозы облучения
на фракцию
Если квадратичные коэффициенты радиочувствительности (β
изменяются при изменении ЛПЭ (т. е. β
= βL), то при больших дозах ОБЭ
H
и βL) не
H
стремится к единице. Однако, постоянство β, предполагаемое теорией Келлерера
и Росси, было оспорено, и если β действительно изменяется с изменением ЛПЭ,
то ОБЭ будет асимптотически стремиться к альтернативному минимальному
значению (ОБЭ
), которое определяется следующим образом:
мин
а «рабочая» ОБЭ при любой заданной дозе на фракцию определяется как:
в пересчете на дозу с низкой ЛПЭ на фракцию dL, или:
в пересчете на дозу с высокой ЛПЭ на фракцию dH.
57
https://t.me/med1917
Рисунок 2.4 был получен с использованием ОБЭ
= 5, ОБЭ
макс
= 1 и (α/β)
min
L
= 3 Гр, но общая тенденция неуклонного снижения ОБЭ с увеличением дозы на
фракцию не зависит от выбранных значений. Очевидно, что предположение о
фиксированном значении ОБЭ, если его применять ко всем величинам фракций,
может привести к грубым клиническим ошибкам, а ур. (2.6) и (2.7) показывают,
что определение ОБЭ в клинических условиях потенциально сложно и зависит
от точного знания ОБЭ
нет четких данных относительно существования тенденция к тому, что ОБЭ
и (если она не равна единице) ОБЭ
макс
. Однако пока
мин
мин
не равна единице, тем не менее, такую возможность важно учесть, поскольку она
может иметь очень серьезные последствия.
На рисунке 2.4 также схематично показано, как на скорость изменения ОБЭ
при изменении дозы на фракцию влияет наличие параметра ОБЭ
единицы. Даже при фиксированном значении ОБЭ
макс
, отличного от
мин
, потенциальная
неопределенность в значениях ОБЭ при размерах фракций, которые, вероятно, будут
использоваться в клинических условиях, может быть очень большой, если ОБЭ
мин
ошибочно принять за единицу. Данные неопределенности усугубились бы, если бы
существовала дополнительная связь между ОБЭ
и значением α/β для ткани.
макс
Как видно из ур. (2.6) и (2.7), значение ОБЭ при любой конкретной
величине фракции дозы будет также зависеть от отношения α/β при низкой ЛПЭ
(тканезависимый параметр, который дает представление о том, как ткани
реагируют на изменения фракционирования дозы) и величины фракции дозы
(чисто физический параметр) в рассматриваемой точке. Наконец, как показал
более ранний клинический опыт нейтронной терапии, значение ОБЭ
макс
может
само по себе зависеть от ткани и, вероятно, быть выше для нормальных тканей,
ограничивающих дозу, чем для опухолей. Данная тенденция подтверждается как
экспериментальными данными с использованием различных видов ионов, так и
теоретическими микродозиметрическими исследованиями. Этот потенциально
вредный эффект может быть компенсирован тем, что в пучках ионов углерода,
гелия и аргона ЛПЭ (и, следовательно, ОБЭ) будет изменяться вдоль траектории
таким образом, что она будет низкой в точке входа (рядом с нормальными
тканями) и самой высокой в пике Брэгга, расположенном в опухоли. Однако,
несмотря на то, что это может быть полезно, это означает, что локальная ОБЭ
более пространственно изменчива, чем это следует из ур. (2.6).
В связи с трудностями установления эталонных доз, при которых можно
было бы проводить более простые клинические сравнения, Вамберси
предложил проводить различие между «эталонной» ОБЭ и «клинической»
ОБЭ. Так, эталонной ОБЭ может быть та, которая определяется при фракциях
2 Гр на конечной точке биологической системы, представляющей, например,
общую позднюю толерантность нормальных тканей. По мере накопления
клинического опыта использования конкретного излучения формируется
более практичная «клиническая» ОБЭ, которая представляет собой эталонную
ОБЭ, эмпирически взвешенную на основе коллективного клинического опыта
и количественных результатов, связанных с характеристиками пучка,
геометрией или техническими условиями.
58
https://t.me/med1917
2.6.5. Мощность дозы облучения и понятие повторного воздействия
Когда клетки млекопитающих подвергаются облучению, целесообразно
представить их последующую гибель как результат одного из двух возможных
процессов. В первом случае критическая ядерная мишень (ДНК) подвергается
большому выбросу энергии, которая физически разрывает обе нити двойной
спирали и нарушает код настолько, что исключает любую возможность
репарации. Данный процесс можно рассматривать как однократный удар, и
общее количество повреждений ДНК, созданных таким образом, прямо
пропорционально полученной дозе.
Во втором случае происходит ионизация, за счёт которой высвобождается
энергия, достаточная для нарушения кодирования, осуществляемого одной
нитью ДНК. После данного явления и при продолжении облучения возможны
два исхода: либо поврежденная нить восстановится до исходного состояния
(отсутствие летальности), либо, до того, как произойдет полная репарация, в том
же месте может произойти второе, независимое явление облучения и повредить
противоположную нить ДНК, а комплементарное действие между двумя
поврежденными нитями приведет к летальности клеток, что называется
«двуударным процессом». Поскольку данный вариант зависит от наличия двух
независимых событий, вероятность каждого из которых пропорциональна дозе,
количество поврежденных ДНК мишеней, созданных таким образом,
пропорционально произведению доза доза, т. е. дозе
2
. После формирования
радиационное повреждение, вызванное этими двумя возможными вариантами,
неотличимо друг от друга (т. е. оба процесса являются летальными). Из данного
упрощенного описания ясно, что наблюдаемая реакция на облучение,
характеризуемая кривой выживаемости клеток, будет состоять из двух
компонентов: линейного, в зависимости от дозы, и квадратичного, т. е.
пропорционального дозе2. Данное феноменологическое описание качественно
объясняет форму кривой зависимости выживания от облучения, с конечным
начальным наклоном при малой дозе, за которым следует все более нисходящая
кривизна по мере увеличения дозы.
Однако количество повреждений, образующихся во втором процессе,
зависит от способности индуцировать второй разрыв до того, как первый разрыв
восстановится, и, следовательно, зависит от мощности дозы.
На рисунке 2.5 показан ряд кривых отклика, в которых дозы доставляются
с четырьмя различными мощностями дозы, причем отдельные дозы
доставляются пропорционально дольше по мере уменьшения мощности дозы.
Этот график иллюстрирует, что при уменьшении мощности дозы общая форма
кривой отклика становится менее «изогнутой», чем в случае острого облучения,
но начальный наклон остается неизменным. Когда все дозы доставляются при
очень низкой мощности дозы, как в случае большинства радионуклидных
методов лечения, ответная реакция представляет собой, фактически, прямую
линию, когда кривые строятся в логарифмически-линейном масштабе, как это
принято для кривых выживаемости при облучении. Это означает, что ответная
реакция на низкую дозу является чисто экспоненциальной.
59
Фракция выживших клеток
0,1 Гр/ч
Доза облучения (Гр)
0,5 Гр/ч
200 Гр/ч
5,0 Гр/ч
https://t.me/med1917
Рис. 2.5. Фракция выживших клеток в зависимости от дозы облучения для различных
мощностей дозы. Необходимо отметить, что большинство радионуклидных методов
лечения проводятся при низкой мощности дозы в диапазоне 0,1–0,5 Гр/ч, когда кривая
выживаемости практически линейна
2.6.6. Базовая линейно-квадратичная модель
Основное уравнение, описывающее форму кривых выживаемости клеток,
представленных на рис. 2.2, называется ЛК-моделью, которая имеет
биофизическое происхождение. Выживаемость клеток после введения острой
дозы облучения d определяется как:
где α (в единицах Гр–1) и β (в единицах Гр–2) — соответствующие линейный и
квадратичный коэффициенты чувствительности.
Если воздействие повторяется через N удаленных друг от друга фракций,
то чистая выживаемость равна SN, где:
Взяв натуральные логарифмы с обеих сторон ур. (2.9) и разделив все на α,
получаем:
60
https://t.me/med1917
2.6.7. Модификация линейно-квадратичной модели для радионуклидной терапии
Таргетная радионуклидная терапия обычно предполагает облучение
опухоли/нормальных тканей при мощности дозы, которая не является
постоянной, а уменьшается по мере продолжения лечения вследствие сочетания
распада радионуклида и биологического выведения радиофармпрепарата. Чтобы
учесть это, требуется более широкая формулировка ЛК-модели.
2.6.8. Количественное сравнение различных видов воздействия
Во многих аспектах ЛК-моделирования для оценки и взаимного сравнения
различных видов воздействия используется термин «биологическая
эффективная доза» (БЭД). БЭД определяется как:
Хотя параметры α и β редко известны в деталях для отдельных опухолей
или тканей, значения отношения α/β (в единицах грей) становятся все более
известными из клинических и экспериментальных данных. В целом, α/β
систематически выше (5–20 Гр) для опухолей, чем для критических, поздно
реагирующих нормальных тканей (2–5 Гр), и именно это разница даёт понятию
БЭД большую практическую значимость.
Для неострых методов воздействия (тех, в которых доставка дозы
растянута на длительный период времени за счет более низкой мощности дозы)
БЭД переписывается в виде:
где g(t) – функция времени t, затраченного на доставку дозы:
где — моноэкспоненциальная постоянная времени, относящаяся к
восстановлению сублетальных повреждений. связана с полупериодом
восстановления тканей (T
Для воздействия при постоянной мощности дозы R, доставленная доза d
связана со временем воздействия t через d = Rt, таким образом:
) через:
1/2
61
https://t.me/med1917
Когда t > 12 ч, ур. (12.15) упрощается до:
2.6.9. Процессы восстановления клеток
При меньших дозах и мощностях доз важную роль в устранении
радиационного повреждения может играть восстановление клеток. Существует
три основных типа радиационного повреждения клеток:
a) летальное повреждение, при котором клеточная ДНК необратимо
повреждается до такой степени, что клетка погибает или теряет
пролиферативную способность;
b) сублетальное повреждение, при котором частично поврежденная ДНК
обладает достаточной способностью к самовосстановлению в течение
нескольких часов, при условии отсутствия дальнейших повреждений в период
восстановления;
c) потенциально летальное повреждение, при котором восстановление
того, что обычно является летальным исходом, становится возможным
благодаря манипуляциям с клеточной средой после облучения.
2.6.10. Следствие гетерогенности радионуклидов
Эффективность радиофармпрепарата в расчете на единицу дозы зависит
от гетерогенности распределения радионуклидов. Общая неравномерность
распределения источника, в результате которой отдельные клетки
(опухолевые или нормальные) получают дозу меньше средней, почти всегда
приводит к большей фракции выживших клеток, чем если бы все клетки
получили равномерную дозу. Единственным возможным исключением может
быть случай, когда радиофармпрепарат избирательно локализуется в
чувствительных клетках-мишенях внутри органа, которые являются
ключевыми для его регенерации или функционирования, например, клетки
крипт в толстой кишке. Клеточный ответ также зависит от микродозиметрии,
особенно если рассматриваемый радиофармпрепарат избирательно
локализуется на поверхности клеток или интернализуется в определенной
группе клеток в опухоли/нормальном органе. Радиоактивные метки, которые
избирательно локализуются на поверхности клеток или интернализуются,
могут могут проявлять геометрические факторы усиления, которые
модулируют отклик. Для получения более подробной информации читатель
может обратиться к докладу ICRU 67 о спецификации поглощенной дозы в
ядерной медицине.
62
https://t.me/med1917
2.7. ГРУБЫЕ РАДИАЦИОННЫЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ОПУХОЛИ И
ТКАНИ/ОРГАНЫ
2.7.1. Классификация радиационных повреждений (ранние и поздние)
Клетки, подвергшиеся летальному воздействию облучения, могут
продолжать функционировать в течение некоторого времени после
повреждения, погибая только при попытке последующего деления (митоза).
Клинически наблюдаемые радиационные эффекты в целых тканях или органах
отражают повреждение большого числа составляющих их клеток и, таким
образом, проявляются в течение времени, которое в значительной степени
определяется скоростью пролиферации этих клеток. Такие наблюдаемые
эффекты классифицируются как поздние или ранние, в зависимости от скорости,
с которой они проявляются после облучения. Поздние эффекты проявляются
через месяцы или годы после облучения и возникают в структурах, которые
пролиферируют очень медленно, например, в почках. Ранние (или острые)
эффекты проявляются через несколько дней, недель или месяцев после
облучения и связаны с быстро пролиферирующими эпителиальными тканями,
например, костным мозгом, слизистой оболочкой, кишечным трактом и т. д.
В большинстве видов радиотерапии именно поздние эффекты считаются
наиболее критичными и, как правило, ограничивают общую дозу, которая
может быть доставлена к опухоли. Если допустимая доза для тканей, поздно
реагирующих на облучение, превышена, то последующие реакции, в
зависимости от тканей, в которых они возникают, могут серьезно повлиять на
подвижность и/или качество жизни и даже быть опасными для жизни. Такие
проблемы возникают спустя длительное время после завершения лечения и,
следовательно, не могут быть исправлены. Именно эти серьезные соображения
лежат в основе понятия терапевтического индекса, рассматриваемого ниже (см.
раздел 2.7.3). Острые реакции при радиотерапии, хотя и могут быть
неприятными, обычно носят преходящий характер и легче поддаются контролю
путем корректировки схемы подачи лечебной дозы и/или простого
медикаментозного лечения. При радионуклидной терапии в большинстве
случаев можно обойти острые радиационные токсические реакции, как только
они начинают проявляться, например, ускорив выведение
радиофармпрепарата. Хронические токсические эффекты, например, в
отношении почек, обычно возникают в течение длительного времени по
сравнению с периодом жизни радионуклида. Следовательно, большое значение
должно придаваться введению безопасных терапевтических доз
радионуклидов, не превышающих ограничений по дозе.
2.7.2. Факторы, определяющие ответ опухоли
Независимо от механизма, используемого для достижения направленной
доставки терапевтического препарата в область опухоли, потенциальным
преимуществом радионуклидной терапии перед другими видами лучевой
63
https://t.me/med1917
терапии является ее способность доставлять дозу как к местному очагу
заболевания, так и к скрытым опухолевым очагам.
В ядерной медицине основными факторами, определяющими
эффективность лечения, являются:
— опухолевая специфичность носителя радионуклида;
— однородность поглощения носителя в опухоли-мишени (опухолях);
— собственная ОБЭ (см. раздел 2.6.4) излучения, используемого для
терапии: она определяется в первую очередь природой излучения
радионуклидов (например, α-частицы, β-частицы, гамма-
излучение низкой энергии, оже-электроны и т. д.);
— пробег частиц, определяемый их энергией;
— суммарная доза облучения;
— чувствительность опухолевых клеток-мишеней к облучению. Она
определяется радиобиологическими свойствами, такими как
радиочувствительность клеток и изменения чувствительности в течение
клеточного цикла, кислородным статусом клеток (полностью оксический,
частично оксический или гипоксический), способностью клеток
восстанавливаться после сублетального радиационного повреждения и степенью
возможного роста опухоли (репопуляции) во время терапии.
Эти факторы дополняют друг друга и взаимодействуют между собой, и их
не следует рассматривать изолированно друг от друга. Так, например,
значительная неравномерность поглощения в опухоли может привести к
появлению «холодных узлов», но их негативный потенциал может быть
нивелирован выбором радионуклида, который испускает частицы достаточного
пробега для создания эффекта перекрестного облучения в «холодных узлах» от
соседних клеток, которые являются надлежащей мишенью. Значимость
эффектов «холодного узла» и перекрестного облучения также зависит от размера
рассматриваемого опухолевого очага.
2.7.3. Понятие терапевтического индекса в лучевой и радионуклидной терапии
Терапевтический индекс конкретной лучевой терапии (в устаревших
публикациях часто называемый «терапевтическим коэффициентом») — это мера
результирующего повреждения опухоли по отношению к повреждению
критических нормальных структур. Процедуры с высоким терапевтическим
индексом предполагают хороший контроль над опухолью и низкую
заболеваемость нормальных тканей; процедуры с низким терапевтическим
индексом ассоциируются с низким контролем над опухолью и/или высокой
заболеваемостью. Было предпринято несколько попыток дать количественное
определение терапевтического индекса, но обычно достаточно рассматривать
терапевтический индекс как качественное понятие — любое новое лечение,
которое по сравнению с существующим лечением улучшает контроль над
опухолью и/или снижает заболеваемость, считается связанным с улучшенным
терапевтическим индексом.
64
https://t.me/med1917
При стандартной (внешней) лучевой терапии риску подвергаются
нормальные ткани, непосредственно прилегающие к опухоли. Дозы облучения
нормальных тканей (наряду с риском токсичности) могут быть снижены
благодаря сочетанию физических и радиобиологических факторов. При
таргетной радионуклидной терапии опухоль может быть единой и дискретной
(как в большинстве случаев при внешней лучевой терапии) или состоять из
распределенных образований или метастатических очагов в нескольких местах
тела. Нормальные ткани, подвергающиеся риску, могут быть широко
распространены, но, в частности, могут быть отражением конкретной картины
поглощения таргетного соединения, используемого для терапии.
2.7.4. Долгосрочные проблемы: стохастические и детерминированные эффекты
Радиационный ущерб, возникающий в результате облучения, может быть
классифицирован как стохастический или детерминированный по своей
природе. Стохастические эффекты (например, наследственные повреждения,
возникновение рака) — это те, для которых вероятность их возникновения
зависит от дозы, но тяжесть возникающего состояния не связана с полученной
дозой. Детерминированные эффекты (например, индукция катаракты, общие
лучевые синдромы, абляция костного мозга и т. д.) проявляются с тяжестью,
которая зависит от дозы. В целом, в качестве потенциальных побочных эффектов
при диагностическом использовании радионуклидов следует рассматривать
преимущественно стохастические эффекты, хотя при облучении эмбриона или
плода могут возникнуть детерминированные повреждения. В случае применения
радионуклидов для терапии опасения связаны как со стохастическими, так и с
детерминированными эффектами.
2.8. ОСОБЫЕ РАДИОБИОЛОГИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ В ТАРГЕТНОЙ
РАДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ
2.8.1. Нацеливание радионуклидов
Таргетная лучевая терапия является очень перспективным методом для
лечения распространенных метастазов и диссеминированных опухолевых
клеток. Этот метод направлен на доставку терапевтических доз облучения к
опухоли при щадящем воздействии на нормальные ткани путем нацеливания на
структуру, которая в изобилии присутствует в опухолевых клетках, но редко
встречающуюся в нормальных тканях. Для этого используются антитела,
меченные терапевтически значимым радионуклидом, действующим против
конкретной опухолевой мишени. Терапия мечеными антителами уже получила
широкое распространение в лечении неходжкинской лимфомы, например,
131
I-
позитумомаб (Bexxar®) и 90Y-ибритумомаб тиуксетан (Zevalin®), и имеет
большой потенциал для распространения на другие заболевания. Хорошим
примером является эпидермальный фактор роста (ЭФР), меченный
125
I, который
связывает рецепторы ЭФР. Рецепторы ЭФР сверхэкспрессируются на
65
https://t.me/med1917
опухолевых клетках во многих злокачественных опухолях, таких как
высокозлокачественные глиомы. В настоящее время несколько других меченых
антител используются в экспериментальных моделях и в клинических
испытаниях для изучения возможности их применения при других видах рака.
2.8.2. Общее облучение организма
Стандартная внешняя лучевая терапия предполагает контролируемое
облучение тщательно разграниченного объема облучаемых тканей. Нормальные
структуры, прилегающие к опухоли, вероятно, получат дозу облучения, в
некоторых случаях умеренно высокую, но объем облучения будет относительно
небольшим. Остальные части тела получают лишь минимальную дозу, в
основном за счет излучения, рассеянного внутри пациента от объема облучаемых
тканей, и небольшого количества излучения утечки, исходящего от аппарата для
лечения за пределы тела.
Таргетная радионуклидная терапия чаще всего проводится внутривенно и,
таким образом, может приводить к значительным дозам облучения всего организма
и, в частности, дозам облучения чувствительного к излучению костного мозга.
После того как нецелевая активность выводится из крови, она может привести к
значительным дозам в нормальных структурах, особенно в почках. Более того,
активность, поглощенная почками и целевыми опухолевыми очагами, может (если
речь идет о γ-излучении) продолжать облучать остальные части тела.
2.8.3. Критические нормальные ткани организма при лучевой и
радионуклидной терапии
Поскольку дозы облучения, используемые при радионуклидной терапии,
намного превышают дозы, используемые для диагностики, (длительное)
удержание фармацевтических препаратов в системе кровообращения и,
следовательно, повышенное накопление радионуклидов в неопухолевых клетках
может привести к нежелательным токсическим эффектам. Костный мозг, почки
и печень считаются основными критическими органами при системной
радионуклидной терапии. Другими органами, подверженными риску, являются
кишечный тракт и легкие. Костный мозг очень чувствителен к ионизирующему
излучению. Облучение костного мозга высокими дозами приводит к быстрому
угнетению лейкоцитов, за которым через несколько недель следует угнетение
тромбоцитов, а на более поздней стадии (примерно через месяц после облучения)
также к угнетению эритроцитов. Как правило, эти пациенты могут страдать от
инфекций, кровотечений и анемии. Радиационное повреждение желудочнокишечного тракта характеризуется отмиранием слизистой оболочки кишечника
(обычно между 3 и 10 днями), что приводит к длительной диарее, дегидратации,
потере веса и т. д. В почках, печени и легких радиационно-индуцированные
повреждения проявляются через несколько месяцев после облучения. В почках
наблюдается уменьшение количества клеток проксимальных канальцев. Данные
патологические изменения в конечном итоге приводят к нефропатии. В печени
66
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана