14. Расскажите о фармакодинамике, фармакокинетике, формах выпуска, дозах, показаниях и противопоказаниях, побочных действиях диуретиков (тиазидных, тиазидоподобных, калийсберегающих, петлевых).

Классификация:

• Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид

• Осмотические диуретики: маннитол, мочевина

• Ингибиторы транспорта ионов натрия, калия и хлора (петлевые): фуросемид, торасемид, этакриновая кислота

• Ингибиторы транспорта ионов натрия и хлора (тиазидные и тиазидоподобные): гидрохлортиазид, хлорталидон, индапамид

• А нтагонисты минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики): спиронолактон, канреонат калия, эплеренон

• Ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики): триамтерен, амилорид.

ФД: Все диуретики первоначально понижают АД за счет увеличения экскреции натрия, уменьшения объема плазмы и внеклеточной жидкости и снижения сердечного выброса. Через 6–8 нед. их приема отмечается постепенное уменьшение диуретического действия и нормализация сердечного выброса. Диуретики пропорционально понижают как систолическое, так и диастолическое АД, поддерживают или даже увеличивают сердечный выброс, почти не вызывают ортостатической гипотензии.

Показания: Тиазидные и тиазидоподобные диуретики: АГ (первая линия); ХСН, глаукома, несахарном диабете.

У больных со сниженной клубочковой фильтрацией, при хронической недостаточности кровообращения с отеками показаны мощные диуретики короткого и среднего действия (фуросемид, этакриновая кислота). Выраженное и быстро развивающееся диуретическое действие этих препаратов при внутривенном введении позволяет применять их для неотложного снижения АД у больных с тяжелыми осложне- ниями артериальной гипертензии (отек легких, мозга), при отравлении сильнодействующими веществами, выделяющимися почками (например, барбитуратами). Калийсберегающие диуретики, обладающие слабым диуретическим и гипотензивным свойствами, применяют в основном при сочетании артериальной гипертензии и ХСН или для профилактики гипокалиемии при длительной терапии салуретиками.

Взаимодействие с другими лекарствами:

Калийсберегающие диуретики + дигоксин – аритмии, приводящие к смерти

Лекарственные средства, способные увеличивать содержание глюкозы в крови (диазоксид, фенилбутазон), гормоны, активирующие адени- латциклазу (глюкокортикоиды, АКТГ, тироксин, адреналин, тиреотропный и соматотропный гормоны, андрогены), усиливают гипергликемическое действие диуретических средств. Контроль глюкозы.

Нефротоксические, ототоксические антибиотики + диуретики нельзя.

НПВП уменьшает эффект диуретиков.

Противопоказания.

Тиазидные диуретики: абсолютно нельзя при подагре; относительно при гипокалийемии, гиперкальцийемии, беременности, СД и МС.

Общими противопоказаниями к назначению всех диуретиков (за исключением амилорида, применяющегося при поражении печени) являются почечная и печеночная недостаточность. Относительно противопоказан гидрохлортиазид при сахарном диабете. Основными противопоказаниями для калийсберегающих диуретиков являются гиперкалиемия, неполная АВ-блокада.

Побочные эффекты:

• Ингибиторы карбоангидразы: Парестезии лица, головокружение, диспепсия, гипокалиемия, гиперурикемия, лекарственная лихорадка, угнетение костного мозга, камнеобразование в почках

• Петлевые диуретики: Гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз,

• гиперурикемия, диспепсия, острая гиповолемия, ототоксичность

• Тиазидные и тиазидоподобные диуретики: Гипокалиемия, гиперурикемия, диспепсия, нарушение метаболизма глюкозы, фотосенсибилизация, парестезии, тромбоцитопеническая пурпура, желтуха, панкреатит, некротический васкулит.

• Осмотические диуретики: Флебиты, при СН усиление застоя в малом круге кровообращения.

• Антагонисты минералокортикоидных рецепторов: Гиперкалиемия, гиперпролактинемия (гинекомастия, гирсутизм, нарушение менструальной функции), диспепсия, диарея, гастрит, язва желудка

• Ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов: Гиперкалиемия, диспепсия, головная боль, мегалобластная анемия (триамтерен), интерстициальный нефрит (триамтерен)

Гидрохлортиазид — тиазидный диуретик с умеренным по силе и средним по продолжительности действием. Увеличивает экскрецию натрия, калия, хлора и воды, не оказывая первичного действия на кислотно-основное состояние (КОС). хорошо абсорбируется из ЖКТ. Аккумулируется в эритроцитах. Диуретическое действие препарата наступает через 1–2 ч и продолжается 6–12 ч. Форма выпуска: таблетки по 25 и 100 мг. Для лечения артериальной гипертензии препарат назначают внутрь во время или после еды в дозе 6,25–25 мг/сут однократно утром; при застойной сердечной недостаточности, отечном синдроме используются более высокие дозы — до 100 мг/сут.

Индапамид – тиазидный. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, через 2 ч определяется его максимальная концентрация в крови. В крови он на 70–79 % связывается с белками плазмы, обратимо может связываться с эритроцитами. наблюдается не только натрийуретический эффект, но и периферическая вазодилатация без изменения сердечного выброса и ЧСС. Индапамид не влияет на функцию почек. Применяют в дозе 0,625–2,5 мг (пролонгированная лекарственная форма 1,5 мг) 1 раз в сутки.

Фуросемид – сульфаниламидный диуретик быстрого действия. Действие после приема внутрь начинается через 30 мин-1 ч, при внутривенном введении — через 5 мин. Максимум действия препарата при приеме внутрь наступает через 1-2 ч, при внутривенном введении — через 30 мин. Продолжительность действия составляет 4–8 ч при приеме внутрь и 2–3 ч при внутривенном введении. Форма выпуска: таблетки по 40 мг, ампулы по 2 мл 1% раствора (0,02 г в ампуле). При артериальной гипертензии препарат используют у больных с застойной сердечной недостаточностью, отечным синдромом в дозе 40–240 мг/сут внутрь утром или внутривенно (в тяжелых случаях). Буметанид является мощным петлевым диуретиком, сравнимым по эффективности с фуросемидом (1 мг буметанида равноценен 40 мг фуросемида).

Спиронолактон - стероидный препарат, калийсберегающий слабый диуретик с длительным действием. Диуретический эффект выражен весьма умеренно, проявляется со 2–5-го дня лечения и про- должается в течение 2–3 дней после его прекращения. Препарат оказывает слабое и непостоянное гипотензивное действие, которое проявляется на 2–3-й неделе лечения. Спиронолактон не влияет на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. Гипотензивный эффект спиронолактона не зависит от уровня активности ренина в плазме и не проявляется при нормальном или низком АД.

Форма выпуска: таблетки по 25 мг. Назначают внутрь по 25–100 мг/сут в 2–4 приема. После достижения нужного эффекта дозу уменьшают. Спиронолактон чаще применяют в сочетании с салуретиком в целях уменьшения потерь калия организмом.

При артериальной гипертензии триамтерен (калийсберегающий диуретик) имеет вспомогательное значение. Назначают в дозе 100–300 мг/сут в комбинации с другими гипотензивными средствами. Он входит в состав комбинированного препарата триампур (25 мг триамтерена и 12,5 мг гипотиазида).

Торасемид (диувер). Петлевой диуретик для лечения ХСН. Фармакокинетические преимущества: высокая биодоступность, на 80% метаболизирует в печени, поэтому нет кумуляции при ПН. Клинические преимущества: большая мощность, калий-магний-сохраняющие свойства, способность уменьшать активность РААС, продолжительное действие. Терапевтическая доза – 5 мг в сутки, при необходимости увеличивают до 10-20 мг, в отдельных случаях – до 40 мг/сут. Прием внутрь, 1 р/д, после еды. В исследовании TOPIC торасемид улучшал прогноз больных ХСН.

АНТАГОНИСТЫ МКР (калийсберегающие диуретики) – особенно показаны при ХСН.

• Рекомендованы всем при ХСН II-IV ФК и ФВ ЛЖ ≤ 35%, препарат выбора - эплеренон

• При декомпенсации ХСН - спиронолактон в высоких дозах (до 200-250 мг/сут) на 1-3 нед

• После компенсации назначают малые дозы (25-50 мг/сут) при ХСН ΙΙ-ΙV ФК в дополнение к ИАПФ (при непереносимости - АРА) или АРНИ и БАБ в качестве нейрогуморального модулятора

• Контроль: К+, креатинин крови, менструальная функция у женщин, гинекомастия у мужчин (при выявлении - переход на эплеренон)

• Из-за риска гиперкалиемии комбинация иАПФ+БРА+аМКР не рекомендуется при ХСН!

Принципы терапии ХСН диуретиками

1. Вызывают быстрое уменьшение симптомов ХСН.

2. Монотерапия диуретиками при ХСН недопустима (не влияют на прогноз)

3. Назначение только при наличии признаков застоя крови (со ΙΙФК)

4. Лечение начинать с малых доз

5. Оптимальной считается низшая доза, обеспечивающая эуволемию (сбалансированный диурез и постоянный вес)

6. Принцип «ступенчатого» назначения диуретиков: от слабейшего до комбинации, от перорального введения к парентеральному

Фазы диуретической терапии ХСН:

1. Активная (при декомпенсации ХСН). Титровать с малых доз до тех пор, пока потеря веса больного не составит 0,5-1,0кг ежедневно;

2. Поддерживающая (при стабильном состоянии пациента). Сбалансированный диурез и стабильный вес. Ежедневный, а не дискретный, приём фиксированной дозы диуретиков.

Алгоритм назначения диуретика в зависимости от тяжести ХСН:

-при Ι и ΙΙФК (без застоя) – диуретики не использовать

-при ΙΙФК (с застоем) - тиазиды, только при их неэффективности – петлевые.

-при ΙΙΙ ФК (декомпенсация) – петлевые (тиазидные) и антагонисты альдостерона в дозах 200-250 мг/сут

-при ΙΙΙ ФК для поддерживающего лечения - тиазиды (петлевые) в сочетании с малыми дозами спиронолактона и ацетазоламидом

-при ΙV ФК – петлевые и тиазидные диуретики (возможно фуросемид + этакриновая кислота) вместе с антагонистами альдостерона и ингибиторами карбангидразы

Толерантность к диуретикам:

- ранняя (↓ почечного кровотока → активация РААС → ↑ АДГ → ↑ реабсорбции натрия и воды)

-поздняя (гипертрофия клеток дистальных канальцев нефрона под влиянием альдостерона → ↑ реабсорбции натрия)

Методы борьбы с толерантностью:

1. Перевод на в/венное введение препарата (болюс 1-2 раза, либо капельно),

2. Добавление:

-диуретика (комбинация фуросемид + этакриновая кислота или метолазон),

-ацетазоламида на 3 дня,

-ЛП, улучшающих почечную перфузию (инотропные средства - допамин) и антагонистов МКР.