posobie_ob_patho_ru

200

и фактора молока Биттнера. Шоуп обнаружил у диких кроликов бородавчатые разрастания на коже (папилломы), которые удалось перевить здоровым животным посредством бесклеточного фильтрата.

Фактор молока был открыт Биттнером (1936). Имеются штаммы мышей с высокой заболеваемостью раком молочной железы и низкораковые. Однако, если у самки высокораковой линии новорожденных мышат забрать до первого кормления к самке низкораковой линии, частота рака у них будет резко снижена. И наоборот, при кормлении высокораковой самкой низкораковых мышат частота опухоли у них значительно повышается. Биттнер доказал, что в молоке высокораковых мышей имеется фактор, вызывающий у потомства рак молочной железы.

Индукция опухоли физическими факторами.

Опухоль удается воспроизвести с помощью ионизирующей радиации, в том числе рентгеновских лучей, радиоактивных изотопов, а также ультрафиолетовых лучей.

Эксплантация опухоли - выращивание опухоли в культуре ткани вне организма. Этот метод успешно применял советский ученый Л. Д. Тимофеевский. Культура ткани, полученная непосредственно из опухоли животного или человека, называется первичной. Кроме того, в лабораториях имеется большое количество постоянно пассируемых штаммов опухолевых клеток, свойства которых хорошо изучены, что позволяет проводить опыты на одинаковом материале. Культура тканей дает возможность индуцировать опухоли вне организма химическими канцерогенами и онкогенными вирусами. Данный метод особенно ценен тем, что позволяет изучать индукцию опухолей и значение при этом опухолеродных вирусов на человеческих тканях. Пассируемые или индуцированные в культуре ткани опухолевые клетки при подсадке здоровому животному растут в его организме и образуют злокачественную опухоль.

Трансплантация опухоли. Впервые отечественный ученый М. А. Новинский в 1876 г. успешно трансплантировал опухоль взрослой собаки щенкам. Фактически данным опытом было положено начало экспериментальной онкологии. Метод трансплантации широко используется и в настоящее время. Имеются штаммы пассируемых опухолей с хорошо изученными свойствами: асцитная карцинома Эрлиха у мышей, куриная саркома Рауса, крысиная саркома Иенсена, кроличья карцинома Брауна - Пирса и др. Аллогенная трансплантация опухолей (т. е. пересадка опухоли между неинбредными животными того же вида) бывает успешной, в то время как такая же трансплантация нормальных тканей без иммунодепрессии не удается. Причиной удачных пересадок аллогенных опухолей является антигенное упрощение опухолей по мере их малигнизации, маскирование антигенов в опухолях, а также их иммунодепрессивное воздействие. Введение небольшого количества опухолевых клеток (четыреста тысяч) вызывает угнетение иммунной системы и рост опухоли, (вспомним, что в 1 мл крови содержится 6 млн. эритроцитов). Только инъекция еще меньшего

201

количества опухолевых клеток может привести к иммунизации и последующему отторжению трансплантируемой опухоли.

Этиология опухолей.

Причинами развитии опухоли являются различные факторы, способные вызывать превращение нормальной клетки в опухолевую. Они называются канцерогенными или бластомогенными. Химические, физические и биологические факторы, различные по своей природе и способу воздействия на организм, но одинаковые по способности к нарушению регуляции клеточного деления, составляют одну этиологическую группу.

Канцерогенные факторы имеют следующие особенности своего действия:

1. Способность прямо или косвенно влиять на геном клетки. Таким свойством обладают химические вещества (углеводороды, нитрозамины и др.), физические (ионизирующая радиация) и биологические (вирусы) факторы. Местом взаимодействия химических канцерогенов с нуклеиновыми кислотами является, по-видимому, гуанин.

2. Способность проникать через внешние и внутренние барьеры. Так, при попадании на кожу развитие опухоли вызывают только те потенциальные химические канцерогены, которые проникают через ороговевающий эпидермис. Поскольку биологические мембраны состоят из липопротеидов, через них проникают прежде всего липидорастворимые вещества, к которым относятся и канцерогенные углеводороды.

3. Дозированное действие канцерогенных факторов, обеспечивающее

воздействия и токсичность канцерогенного фактора. Небольшое увеличение дозы приводит к увеличению числа возникающих опухолей, количества заболевших животных и сокращения сроков развития опухолей. Дальнейшее увеличение дозы сопровождается преобладанием токсического эффекта и гибелью животных, прежде чем образуется опухоль.

Снижение дозы канцерогена позволило установить следующее.

1.Субпороговых канцерогенных доз не существует (в опытах обнаруживается канцерогенность очень малых доз, но при этом удлиняется время возникновения опухолей).

2. Действие канцерогенов необратимо.

3.Канцерогенам свойственен эффект суммации и кумуляции. Сходная зависимость наблюдается при действии ионизирующей радиации: большие дозы ионизирующей радиации вызывают лучевой ожог и гибель ткани и только относительно небольшие дозы облучения создают возможность появления опухолей.

Действие вирусов при абортивном течении, а не в случае острой инфекции (гибель клеток), наиболее часто вызывает канцерогенез. Вероятность канцерогенеза повышается по мере увеличения времени воздействия канцерогенного фактора.

202

4. В органах и тканях, с различными особенностями их проницаемости и метаболизма, могут создаваться условия, благоприятные для проявления канцерогенности одних факторов и неблагоприятные для других.Этим можно объяснить существование органотропных канцерогенов.

5.Канцерогены подавляют тканевое дыхание и иммунные реакции.

6.Усиленное образование опухолей (синканцерогенез) при воздействии нескольких канцерогенных факторов. Иногда факторы, сами не являющиеся канцерогенными, способны усиливать действие канцерогенов. Такое явление называется коканцерогенезом, а факторы, вызывающие его,- коканцерогенами.

Химические канцерогены. Через 15 лет после опытов Ямагива и Ишикава в 1930 г. Кук, Хьюитт и Хайджер из 2 т каменноугольной смолы получили 50 г химически чистого 3,4-бензпирена, оказавшегося сильным канцерогеном. Еще ранее, в 1929 г. Кук синтезировал очень активный канцероген I, 2, 5,6 дибензантрацен (ДВА). С тех пор началось изучение химически чистых канцерогенных веществ. Была установлена канцерогенность многих соединений, относящихся к самым различным классам.

Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). К ним относятся 3,4-бензпнрен, ДВА и 9,10-диметил-1,2-бензантрацен (ДМБА). Путем обработки желчных кислот был получен сильный канцероген - метилхолантрен. Синтез этого канцерогена впервые навел на мысль о возможной канцерогенности некоторых биологических продуктов, вырабатываемых самим организмом, что впоследствии и подтвердилось.

Канцерогенные ПАУ обладают в основном местным канцерогенным действием: при введении под кожу они вызывают саркому, при нанесении на кожу - рак. При введении, обеспечивающем распространение канцерогена по организму, ПАУ вызывают образование опухоли в тех органах, где они накапливаются: при выделении с молоком образуются опухоли молочных желез, с мочой - опухоли почек и лоханок, сальными железами кожи - опухоли кожи.

Некоторые ПАУ являются очень сильными канцерогенами: 0,2-0.5 мг ДМВА при подкожном введении мышам практически у всех животных вызывали развитие опухолей. Более сильным канцерогеном является 20метилхолантрен. Канцерогенные ПАУ широко распространены в среде обитания человека, поскольку они зачастую являются продуктами неполного сгорания. ПАУ образуются при температуре 400-600ºС (температура горения табака 15 сигарет), находятся в дыме и смоле табака, в пережаренном масле, в выхлопных газах, в копченых продуктах, а также в нефти, битуме,

203

Во время длительных наблюдений за курящими людьми было установлено, что частота рака легких и верхних дыхательных путей пропорциональна количеству выкуренных папирос с латентным периодом, равным в среднем 10 .годам. Она в несколько десятков раз выше у курящих по сравнению с некурящими.

Канцерогенные аминоазосоединения и амины обладают выраженной органотропностыо. Диметиламиноазобензол (ДАВ) в эксперименте вызывает рак печени в 80 % случаев независимо от пути введения этого вещества в организм. Аналогичным действием обладает ортоаминоазотолуол.

β-нафтиламин у человека и животных вызывает рак мочевого пузыря. Органотропность канцерогенных веществ объясняют образованием в пораженном органе активных веществ из менее активных предшественников. В дальнейшем была открыта новая группа канцерогенов - нитрозамины.

Особенностью этих веществ также является органотропность, которая может изменяться из-за относительно небольших перестроек в молекуле. Так, диэтилнитрозамин вызывает преимущественно рак печени и пищевода, метилнитрозомочевина - опухоли головного мозга, триметилнитрозомочевина - опухоли головного мозга и периферической нервной системы. Установлено, что нитрозамины образуются в желудке человека из неканцерогенных предшественников (нитритов и аминов) в присутствии соляной кислоты. Нитриты, например нитрит натрия, и амины (аминокислоты, амидопирин) , попадая в организм с пищей, образуют нитрозамины, вызывая у 80-100 % подопытных животных развитие опухолей.

Впоследнее время много обнаружено канцерогенов биологического происхождения. Они вырабатываются в организме, встречаются в составе пищи и среди веществ, используемых в медицине и на производстве. Гриб из Asper. fl. синтезирует афлатоксин - вещество, которое обладает резко выраженными канцерогенными свойствами. Дозы афлатоксина, вызывающие развитие опухолей печени, очень малы - ниже, чем дозы азокрасителей, таких как ДАВ.

Установлено, что причиной развития спонтанных опухолей, обнаруженных у животных, являются опухолевые вирусы , причем в основном те, которые содержат РНК. РНК-содержащие вирусы спиралевидной формы. РНК-содержащие вирусы полиэдральной формы ДПК-содержащие вирусы полиэдральной формы. Крупные ДНК-содержащие вирусы.

Впоследнее время Р. Хюбнер и Д. Тодаро экспериментально показали, что онкорнавирусы в ДНК-форме имеются в хромосомах нормальных клеток. Но они не проявляют свое действие, возможно, благодаря функции генов-репрессоров клетки, подавляющих вирусный геном. При воздействии, например, химических канцерогенов эта неактивная ДНК (провирус) начинает функционировать как часть генома клетки, вызывая преобразование нормальной клетки в опухолевую.

лучи, возможно, тепловая энергия, ультразвук. Кроме того, физические факторы могут играть роль син-, или коканцерогенов.

Патогенез опухолей.

Трансформация заключается в приобретении исходной нормальной клеткой главного свойства опухолевой клетки-способности беспредельно размножаться и передачи ее дочерним клеткам по наследству.

репрессором 1, вследствие чего клетки продолжают репликацию ДНК и при делении образуется семейство клеток, способных к беспредельному неконтролируемому делению. Очевидно, это и есть опухолевые клетки.

Аналогичным образом к беспредельному клеточному делению могут привести мутации и других генов данной регуляторной системы, например мутация гена, кодирующего инициатор клеточного деления, в результате

Наряду с мутационным возможен и эпигеномный канцерогенез, который предполагает приобретение нормальной клеткой опухолевых свойств путем воздействия на геном клетки факторов, которые не принадлежат к геному данной клетки и не вызывают мутацию, но создают устойчивое нарушение нормальной регуляции генома, приводящее к беспредельному росту. Мутационный и эмпигеномный механизмы канцерогенеза не исключают друг друга, а могут быть сопряженными.

Роль вирусов в канцерогенезе. В 1945г. советский ученый Л.А. Зильбер предложил вирусно-генетическую теорию возникновения опухолей, согласно которой механизм опухолевой трансформации заключается в том, что геном вируса внедряется в геном клетки, встраиваясь в него и интегрируя с ним.

Передача наследственной информации возможна не только от ДНК на РНК, но и в обратном направлении. Был найден особый фермент, который по РНК, как по матрице, осуществлял синтез комплементарной ДНК. Фермент был назван обратной транскриптазой, или РНК-зависимой ДНК - полимеразой. В РНК-содержащих опухолеродных вирусах была обнаружена вирусная обратная транскриптаза, а в геномах клеток- ДНК-копии этих вирусов.

Промоция (активизация) является вторым этапом в механизме развития канцерогенеза, Трансформированные клетки могут оставаться в

205

ткани длительное время в неактивной форме. Дополнительное воздействие канцерогенным фактором, который сам не вызывает трансформацию, но стимулирует клетки к размножению, приводит к тому, что опухолевые клетки,находящиеся в латентном состоянии, начинают размножаться, образуя опухолевый узел. Большинство канцерогенов являются полными, т. е. вызывающими и трансформацию, и активацию.

Прогрессия-третий этап механизма канцерогенеза. Под прогрессией понимают стойкие качественные изменения свойств опухоли, преимущественно в сторону малигнизации, возникающие по мере ее роста. Прогрессия опухолей возникает под воздействием нескольких факторов.

1.В первичный канцерогенез, как правило, вовлекается не одна клетка,

анесколько, что способствует формированию в развивающейся опухоли нескольких сублиний клеток. В растущей опухоли под воздействием изменяющихся условий (питание, кровоснабжение, иннервация) ее роста постоянно совершается отбор наиболее жизнеспособных клеток. Определенные клетки получают преимущество. При росте опухолевой ткани в организме изменяется гормональная регуляция, наконец, возможна выработка антител против клеток, имеющихся в какой-либо сублинии. В результате, с течением времени получает преимущество какая-нибудь из сублиний опухолевых клеток, которая вначале составляла меньшинство.

2.Изменение генотипа и фенотипа клеток, приводящее к прогрессии, может быть связано с продолжением действий на геном опухолевых клеток канцерогенного фактора.

3.Спонтанные мутации опухолевых клеток при снижении в них активности репаративных ферментов.

4.Приобретение опухолевыми клетками новых свойств, связанных с суперинфекцией опухолеродными и неопухолеродными вирусами, облегченной, в опухолевых клетках.

Основные свойства опухолевого роста:

1.атипия или анаплазия (катаплазия)

2.беспредельность роста

3.неурегулированность роста

4.органоидность строения

I. Основное свойство – атипия или анаплазия роста.

Атипия обозначает, что опухолевая ткань по структуре, химическому составу и физиологическим свойствам не похожа на соответствующую зрелую ткань.

Анаплазия (термин) подчеркивает, что в опухолевой ткани происходит возврат к эмбриональному типу строения и функционирования клетки (т.е. ткань утрачивает дифференцировку).

Так как опухоль дифференцируется в своем «опухолевом» направлении, уместнее термин катаплазия.

Анаплазия (катаплазия) особенно выражена в быстро растущих злокачественных опухолях.

206

Образовавшаяся в организме зрелая клетка не может сама утратить способность к дифференцировке, эта утрата происходит в процессе клеточного деления, в процессе размножения клеток.

Различают несколько типов анаплазии:

1.Морфологическая (клеточная)

2.Биохимическая (тканевая)

3.Физико-химическая

4.Функциональная

1.Морфологическая атипия (анаплазия) – заключается в том, что опухолевая ткань по клеточному и тканевому строению не похожа на зрелую.

Имеет место нарушение формы клеток, их полиморфизм, многоядерность, патологические формы митоза, разные размеры, т.е. нарушается гистологическая структура ткани.

Морфологическая анаплазия очень важна, так как по ней патологоанатом дает заключение о характере опухоли. Но, нередко клетки опухоли, утрачивая свою дифференцировку, всѐ же сохраняют некоторые функциональные особенности. (Например – желчеобразование в первичных аденомах печени; выработка гормонов при некоторых опухолях гипофиза, щитовидной железы и надпочечников).

2.Биохимическая анаплазия состоит в том, что опухолевая ткань по химическому составу и прочим свойствам не похожа на зрелую. В основе биохимических особенностей опухолевой ткани лежат изменения генетической регуляции клетки.

Врезультате репрессия одних генов, прекращается синтез сопряженных

сними ферментов, структурных белков и т.д. (как правило тех, что позволяют клетке выполнить специализированную функцию), а депрессия других ведет к появлению в клетке новых типов белков, изоферментов (которые обеспечивают клеточное деление).

Нарушение химического состава и обмена: В опухоли мало золы и много воды; мало Са2+ и Мg2+, но и много К+ и Na+; нарушаются все виды обмена.

Метаболизм белков: Снижается способность к переаминированию и дезаминированию аминокислот, нарушается синтез соответствующих ферментов, увеличивается захват аминокислот из крови, снижен катаболизм белка («ловушка азота» - когда ткани организма теряют аминокислоты, а опухоль «присваивает» их себе). Так, в норме синтез белка равен его распаду. В опухолях усилено образование белка, но не за счет собственного синтеза, а понижения распада (в первые периоды, до распада опухоли). Опухолевая ткань богата такими аминокислотами как аланин, аспарагин, глицин, глутамин, и мало содержащих серу аминокислот (цистин, тирозин, метионин). В опухолевых клетках активируется синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Причем, в опухолях повышается способность клеток синтезировать ДНК (т.е. повышается переход РНК в ДНК).

До сих пор остается открытым вопрос о синтезе в опухолях специфического опухолевого белка:

207

1.Одни исследования показывают, что особенно больших отличий нет (т.е. имеющиеся отличия не являются строго специфическими).

2.Наряду с этим есть работы, где показано, что белки опухоли обладают специфическими антигенными свойствами.

В опухолях нарушается жировой обмен: имеет место избыточное отложение жира, липидов (липомы, ксантомы).

Опухоль очень богата гликогеном (чем более незрелая ткань), молочной кислотой – «ловушка углеводов». Она интенсивно захватывает глюкозу из крови.

Нарушение ферментного состава в опухоли как количественное так и качественное: В целом опухолевая ткань богата гликолитическими ферментами (ферментами анаэробного гликолиза – гексокиназой, фосфофруктокиназой, пируваткиназой), и бедна окислительными ферментами (ферментами тканевого дыхания – каталазой, цитохромами, рибофлавином, дегидрогеназами, сукциноксидазами и др.). Исчезает тканевая специфичность ферментов. Из особенностей ферментного состава вытекает другая особенность опухолей – энергетическая анаплазия: в опухолевой ткани дыхание и образование энергии идет несколько иначе.

В опухолевой ткани соотношение фаз анаэробного и аэробного гликолиза изменено:

Если в нормальной ткани оно равно 1:2, то в опухолевой – 4:5 (т.е. образуется молочной кислоты в 4-5 раз больше, чем еѐ окисляется; анаэробная фаза резко усилена, а окислительная заторможена).

Кроме того, в опухоли не только заторможено окисление молочной кислоты, но и снижается еѐ ресинтез, поэтому она там накапливается в большом количестве.

Доминирование анаэробного гликолиза характерно для эмбриональной ткани, но отличается эффектом Пастера, который состоит в следующем: Если зрелую ткань поместить в условия избытка О2, то анаэробный гликолиз подавляется, а если опухолевую - то нет (отрицательный эффект Пастера), либо подавляется ничтожно, т.е. опухолевая ткань может длительно жить в условиях недостатка О2. В безкислородной среде она всѐ равно погибает, но гораздо позже. Эмбриональная ткань в условиях избытка О2 (в отличие от опухолевой) тоже подавляет (как и зрелая) анаэробный гликолиз.

Превалирование анаэробного гликолиза ведет к накоплению молочной кислоты, развитию ацидоза (рН 6,8-6,9), в результате происходит гибель клеток, т.е. распад опухоли. Этому способствует отставание роста сосудов от роста массы клеток (т.е. нарушение питания).

3. Физико-химическая анаплазия вытекает из биохимической и выражается в изменении рН; повышении дисперсности и набухании коллоидов; понижении поверхностного натяжения клеток; повышении электрического заряда и электропроводности; повышении проницаемости клеточных мембран (вследствие сдвига электролитов Na+ и К+/ Мg2+ и Са2+, и

208

т.д.). Степень физико-химической анаплазии соответствует степени дифференцировки и скорости роста.

4.Функциональная анаплазия состоит в потере функции клетки: например, в гепатоме→прекращается синтез желчных пигментов; в феохромоцитоме → наблюдается неконтролируемый синтез адреналина; в ткани может наблюдаться необычный процесс (например синтез гормонов).

5.II. Второе свойство опухолей – беспредельность роста

(неудержимость). Опухоль растет тем быстрее, чем атипичнее еѐ строение. Наиболее атипичное строение имеют опухоли наиболее злокачественные, поэтому организм погибает раньше, чем опухоль достигает больших размеров. В эксперименте опухоль может достигнуть 2/3 веса животного. Фибромиомы матки – до 20-25 кг, киста яичника – до 50 кг. Опухоли паразитируют, т.е. питаются за счет организма.

III. Неурегулированность роста – относительная автономность. Опухоль относительно мало зависит от организма как целого. Она растет из себя за счет своего первичного зачатка – это еѐ автономность роста (Вирхов). Она растет сама по себе (например, в голодающем организме опухоль будет продолжать расти). Но эта автономность относительная, т.к. рост опухоли в какой-то степени зависит от функции систем организма (нервной, эндокринной, иммунной).

IV. Органоидность строения.

Как и здоровые органы, опухоль состоит из паренхимы и стромы. Основные свойства еѐ зависят от свойств паренхимы. Например: если паренхиму злокачественной опухоли составляют эпителиальные клетки, то такая опухоль называется раком (cancer, carcinoma). Если паренхима представлена соединительнотканными клетками – то саркомой. Хотя иногда встречается и гистоидное строение опухоли (из одной ткани).

Влияние опухоли на организм проявляется в нарушении функции целостного организма. В зависимости от локализации: например, при раке желудка угнетается секреция, раке легкого уменьшается оксигенация крови.

Изменяется активность ферментов: снижается активность каталазы (фермент катализируюший реакцию разложения Н2О2 в печени и в почках); повышается активность щелочной фосфатазы; повышается содержание альдолазы, снижается активность холинэстеразы; в крови появляются ферменты ,синтезируемые опухолью. Эти изменения носят неспецифический характер: в крови ускоряется СОЭ (вследствие распада белков развивается гипопротеинемия, увеличивается фракция глобулинов). Снижается КОД крови (по тем же причинам), развивается нейтрофильный лейкоцитоз.

Накахара и Фукуока выдели из опухоли фракцию, снижающую активность каталазы (катализирующей в печени и почках реакцию разложения перекиси водорода), которую назвали токсогормоном. Под его влиянием развивается анемия от угнетения эритропоеза, гипертрофия надпочечников, инволюция тимуса, увеличивается печень и селезенка.

209

Опухоли дают метастазы и рецидивы. Метастазирование – это процесс переноса клеток опухоли кровью (саркома) либо лимфой (рак) в другие участки организма с образованием новых очагов опухолей (дополнительных) в отдаленном месте (своего рода эмболия). Новые очаги называются метастазами, а рецидив – это появление опухоли на том же месте или рядом (очень характерно для злокачественных).

Опухоли приводят к кахексии, которая обусловлена нарушением общего обмена веществ в организме (с их истощением), всасыванием из опухоли токсических продуктов распада. Кахексия характеризуется: общим истощением, гипопротеинемией, явлениями интоксикации, тяжелым малокровием, некоторой атрофией органов, ускорением СОЭ, нарушением деятельности жизненно важных органов.

Влияние организма на опухоль

Опухоль возникает из первичного зачатка (сама из себя), но зависит от особенностей и свойств организма и в известной мере регулируется организмом.

Эстроген (гормон яичников) усиливает процессы опухолевого роста. Прогестерон (гормон желтого тела) тормозит рост и развитие роста

опухоли.

Метилтестостерон (мужской половой гормон) оказывает тормозящее влияние на развитие опухоли, особенно в грудной железе.

Отсюда при наличии в организме беременности опухолевый рост тормозится, но зато после родов резко усиливается. Процессы лактации, кормления тормозят развитие индуцированных опухолей у животных.

Инсулин тормозит развитие роста опухоли.

Гомоны надпочечников – нет четких данных: адреналин тормозит, а кортизол усиливает рост опухолей.

В развитии опухоли имеют значение возрастные особенности организма т.к. эндокринный статус меняется.

Ситуационные задачи

Задача 1 В параллельных экспериментах на крысах, которые подвергались

длительному прямому солнечному облучению, и в камерах, закрытых стеклом, было отмечено возникновение опухолей непокрытых шерстью частей кожи у животных, которые находились в открытых камерах. С влиянием какого фактора связано это явление? Поясните особенности патогенеза.

Задача 2 Мужчина 52-х лет жалуется на повышенную утомляемость, головную боль,

кровоточивость десен. Объективно: кожа красно-цианотичная, селезенка