диссертации / 98

61

миноксидила осуществляется за счёт открытия калиевых каналов. Однако полученные данные не дали чётких доказательств влияния миноксидила на рост волос непосредственно путём открытия калиевых каналов, поскольку методы исследования с фиксацией кусочка материала в культивированных клетках ВФ не подтвердили наличие в них каналов КАТФ [174]. Способностью к быстрому расслаблению гладкой мускулатуры сосудов обладает сульфированный метаболит миноксидила – миноксидилсульфат, превращение в который катализируется ферментами-сульфотрансферазами [165]. A.E. Buhl и соавт. [48] установили, что у мужчин, реагирующих на введение миноксидила, активность сульфотрансферазы в коже головы выше, чем у мужчин, не реагирующих на такое введение. Позже были обнаружены индивидуальные различия в активности сульфотрансфераз, содержащихся в коже головы, что коррелировало с их концентрацией в тромбоцитах [32].

Несмотря на то, что миноксидил в основном применяется для лечения андрогенетической алопеции, есть несколько исследований, демонстрирующих его эффективность при ГА. Изучалось действие миноксидила на рост волос при ГА в зависимости от используемой концентрации. Восстановление волос отмечалось чаще у больных, получавших 5% миноксидил, чем 1%, но лишь у нескольких субъектов удалось получить удовлетворительный с косметической точки зрения результат [83]. Ранее мы сообщали о полном косметическом эффекте у 4 из 16 (25%) больных ГА, леченных в течение 20 нед миноксидилом 5%. У 2 пациентов была локальная и у 2 – универсальная форма ГА. Частичный эффект был получен у 4 пациентов, а у 8 (50%) он отсутсвовал [6].

Внастоящее время миноксидил чаще используют в сочетании с другими потенциально активными в отношении ГА агентами.

Вдвойном слепом контролируемом исследовании, проведенном у пациентов с распространёнными, рефрактерными к лечению формами ГА [81], сравнивали эффективность между топическим нанесением 5% миноксидила 2

62

раза в день с последующим (через 30 мин) нанесением 0,05% бетаметазона дипропионата в форме крема (Diprosone, с неоптимизированным проводником), а также в группах с применением каждой из этих методик в отдельности и плацебо. Через 16 нед после начала лечения повторное отрастание волос отмечено у 13% пациентов из группы плацебо, 22% – из группы, использующих стероид, 27% – при применении миноксидила и 56% – из группы, сочетающей приём миноксидила и бетаметазона. Авторы выдвинули гипотезу, что одновременное применение топического стероида увеличивает локальную концентрацию миноксидила в тканях, вероятно за счёт сужения сосудов и вторичного уменьшения выведения препарата.

Использование местного 5% миноксидила + 0,5% антралина (Drithocreme) оценивали в открытом сопоставительном исследовании у пациентов с тяжелыми формами ГА, ранее резистентными к монотерапии миноксидилом или антралином

[82]. Миноксидил применяли местно по 1 мл 5% раствора 2 раза в день, антралин

–спустя 2 ч после вечерней дозы миноксидила и оставляли на всю ночь. Повторный рост терминальных волос был замечен у 39 из 50 пациентов через 11 нед, устойчивый рост волос – у 4 пациентов с продолжительностью роста до 84 нед наблюдения. Побочные эффекты выражались зудом и шелушением (от слабого до умеренного). При комбинированной терапии уровень миноксидила в крови был выше, чем при монотерапии, однако клинических эффектов системного воздействия миноксидила не установлено.

E.A. Olsen и соавт. [181] исследовали эффект 2% топического миноксидила на индуцированный преднизоном рост волос и пришли к выводу, что местное применение 2% миноксидила ограничивает или замедляет постстероидную потерю волос у пациентов с ГА.

Биологические агенты

63

С учётом вовлечённости в патогенез ГА Т-клеток были изучены средства, специфически действующие против Т-лимфоцитов. Блокатор CD11a, эфализумаб (Raptiva), одобренный FDA США для лечения среднетяжёлого хронического псориаза, блокирует несколько Т-клеточно-зависимых функций, включая адгезию Т-лимфоцитов к кератиноцитам, трафик и активацию. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с участием больных с обширной активной ГА, леченных в течение 12 нед эфализумабом, примерно у 80% пациентов возобновился рост волос [197].

Поскольку в патогенезе ГА ведущую роль играет цитотоксический TFNα, несколько исследований было посвящено изучению эффективности применения его различных ингибиторов, включая адалимумаб (Adalimumab) [53, 95, 124, 188], инфликсимаб [75, 77] и этанерцепт [26, 194]. В проспективном пилотном открытом исследовании B.E. Strober и соавт. [232] оценили безопасность и эффективность ингибитора TNFα этанерцепта (Etanercept) в лечении 17 пациентов с умеренными и тяжелыми формами ГА. В сроки от 8 до 20 нед непрерывного лечения этанерцептом в дозе 50 мг в виде подкожных инъекций дважды в неделю ни у одного из пациентов не произошло значительного возобновления роста волос.

Для оценки степени отрастания волос использовалась шкала оценки тяжести алопеции SALT, в баллах. Основываясь на этих результатах, авторы пришли к выводу о неэффективности Etanercept в лечении ГА [232]. Национальный фонд ГА США поддержал исследования по изучению биологического агента алефацепта (alefacept, Amevive). Алефацепт связывается с CD2, ингибитором взаимодействия антигенпредставляющих клеток с Т-клетками и избирательно уменьшает CD45+RO-клетки. Этот биологический агент, как известно, убивает активизированные Т-лимфоциты памяти, обратимо понижая количество Т-лимфоцитов. Информацию о ходе этих исследований можно получить на сайте www.clinicaltrials.gov.

64

Таким образом, анализ мирового клинического опыта лечения ГА показывает, что на сегодняшний день однозначных методов лечения заболевания не существует. ГКС более эффективны, чем другие ЛС, при любых формах ГА, но продолжительное лечение может привести к серьёзным побочным эффектам.

Изучая существующие методы лечения ГА, мы пришли к выводу, что комбинированная терапия может обеспечить хороший косметический результат и повысить эффективность лечения. Комбинированная терапия – метод воздействия на болезнь посредством одновременного использования нескольких ЛС с целью устранения биохимических причин заболевания или управления ими. V.C. Fiedler считает, что получить положительный ответ при лечении ГА можно в случае комбинации препаратов, не эффективных ранее при монотерапии [82]. Кроме того, полиморфизм клинических вариантов ГА предполагает, что для повторного отрастания волос на различных частях скальпа и/или туловища могут потребоваться разные методы лечебного воздействия. Именно поэтому при ведении больных ГА необходимы разные методы комбинированной терапии.

1.4. Мониторинг пациентов с гнёздной алопцией

Большинство российских исследователей для оценки тяжести потери волос при ГА используют классификцию И.В. Шуцкого [23], которая определяет 4 степени тяжести алопеции:

•I степень – единичные очаги поражения диаметром 3–5 см;

•II степень – очаги поражения диаметром 5–10 см;

•III степень – cубтотальная алопеция;

•IV степень – ТА и УА.

Слабым звеном данной классификации является отсутствие информации о возможном сочетании потери волос на других участках кожного покрова: на туловище, конечностях, а также информации о состоянии ногтей.

65

С целью стандартизации описания состояния волосяного покрова у пациента с ГА группой международных экспертов в области исследования волос рекомендовано применять для объективной оценки потери волос и определения эффективности лечения систему SBN, включающую стандартную оценку потери волос: на скальпе – S (Scalp), на теле – B (Body) и оценку поражения ногтевых пластинок – N (Nail) [179]. Шкала оценки потери волос на скальпе ранжирована по степени потери волос и определяется в диапазоне S0–S5, где:

•S0 – отсутствие потери волос;

•S1 – потеря <25% волос;

•S2 – потеря от 25 до 49% волос;

•S3 – потеря от 50 до 74% волос;

•S4 – потеря 75–99 % волос с уточнением:

-S4а – потеря от 75 до 95% волос;

-S4b – потеря 96–99% волос;

•S5 – потеря 100% волос на голове.

Конечная оценка S5 свидетельствует о потере 100% волос на голове – тотальная алопеция (ТА). Были уточнены клинические состояния, определяющие термины «тотальная алопеция» (ТА) и «универсальная алопеция» (УА). Термин ТА рекомендовано применять при 100% потере терминальных волос на скальпе, но при сохранении волос на теле, термин УА – при 100% потере терминальных волос на скальпе и на теле. Термин «тотально-универсальная алопеция» (ТА/УА) рекомендуется применять для описания полного отсутствия волос на голове и частичной потери волос на теле.

Шкала потери волос на туловище подразумевает полный осмотр волосяного покрова пациента и ранжирована от B0 до B2:

•В0 –сохранение волос на теле;

•В1 – частичная потеря волос на теле;

•В2 – потеря 100% волос на теле, исключая скальп.

66

Поскольку при ГА могут присутствовать также изменения ногтевых пластинок, предложена также шкала оценки их поражения:

N0 – отсутствие дистрофических изменений; N1 – частичное поражение ногтей;

N1a – дистрофия 20 ногтей (трахионихия) [179].

Таким образом, критерии SBN более точно оценивают тяжесть заболевания и позволяют учитывать степень потери волос не только на голове, но и на туловище, а также факт дистрофических изменений ногтей, что расценивается как предвестник тяжёлого течения заболевания [8, 15, 251, 260].

Группа международных исследователей/клиницистов с большим опытом проведения клинических исследований и лечения пациентов с ГА сформулировала некоторые общие принципы и потенциальные конечные точки клинических исследований при данной патологии [182].

На исходном этапе рекомендуется собирать информацию, которая включает, помимо паспортных данных, сообщение о цвете волос, а также расовой принадлежности.

Сведения об анамнезе пациента и членов его семьи включают уточнения по следующим заболеваниям: атопический дерматит, аллергический риниг, астма, заболевание щитовидной железы, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, витилиго, сахарный диабет (инсулинозависимый, инсулиннезависимый, неизвестный тип), системная красная волчанка, злокачественная анемия, ревматоидный артрит, язвенный колит, глютеновая болезнь, псориаз, прочие аутоиммунные заболевания (тип), синдром Дауна, иммунодефицит (тип), прочие заболевания.

Анамнез заболевания включает сведения о возрасте пациента при 1-м эпизоде ГА, месяц/год его начала, такие же сведения – о текущем эпизоде ГА и его продолжительности. Ближайший анамнез заболевания включает перечень инфекций, отмечавшихся в ближайшие 6 мес до начала потери волос, включая

67

локализацию и вид инфекции, вакцинаций в ближайшие 6 мес перед началом потери волос, мнение пациента или его родителей о возможном пусковом факторе при 1-м эпизоде потери волос и текущем.

Вотношении некоторых характеристик, которые, возможно, имеют прогностическое значение (например, продолжительность потери волос, процент их потери и её характер), предлагается стратификация, которая вводится, чтобы предотвратить неадекватное группирование пациентов в клинических терапевтических исследованиях, не предотвращая сбора при последующих анализах данных, не относимых к какой-либо конкретной категории. Например, стратификация в зависимости от продолжительности текущего эпизода потери волос предусматривает выделение следующих подгрупп:

•<3 мес;

•3–12 мес;

•12–24 мес;

•>2–5 лет;

•>5 лет.

Ванамнезе ГА рекомендуется отдельно учитывать количество предшествующих эпизодов, анамнез ТА или УА продолжительностью >2 лет или ≤2 лет.

Распространенность потери волос рекомендуется указывать в соответсвии с критериями S0–S5, B0–B2. В качестве визуального вспомогательного средства рекомендуется использовать рис. 3. Представленные на нём схематичные изображения скальпа и площадь его поверхности, %, получены путем предварительного разделения скальпа на репрезентативном манекене с последующим определением поверхности скальпа с помощью анализа изображений.

68

Рис. 3. Определение потери волос и показателя возобновления их роста (графическая репрезентация, по [181])

Как видно из рис. 3, вся поверхность скальпа принимается за 100% (или 100 баллов) и условно делится на 4 квадранта, которые соответствуют левой, правой, задней и верхней сторонам волосистой части головы. Под каждым квадрантом указано, сколько % от общей площади скальпа приходится на его площадь:

69

•площадь левой и правой стороны – по 18%;

•площадь верхней стороны (париетальная и макушечная области) –

40%;

•задняя сторона (области затылка) – 24%.

Каждый квадрант также поделен на 4 части, цифры в которых обозначают, сколько % составляет (или во сколько баллов оценивается) потеря волос на том или ином участке.

Степень потери терминальных волос у пациента с ГА оценивается визуально по всем 4 сторонам скальпа (в соответствии с 4 квадрантами, представленными на рис. 3). Оценивают потерю волос в соответствующей зоне квадранта, полученные результаты суммируют, т.е. вычисляют общий % (общий балл) потери волос скальпа. Эти данные позволяют более точно определить степень потери волос на голове в соответствии со стандартами S0–S5 шкалы оценки тяжести облысения (SBN).

Чтобы легче было получить данные об изменениях распространенности, плотности, характера роста или потери волос, на исходном этапе делают стандартизированные обзорные фотографии, которые соответствуют схематическим изображениям, приведенным на рис. 3.

В соответствии с международными рекомендациями, продолжительность исследования при наблюдении за ростом волос на скальпе леченых пациентов должна быть не менее 6 мес, а продолжительность периода активного лечения – обеспечивать появление лечебного эффекта (в целом – не менее 3 мес) [179, 182].

Таким образом, разработка стандартного протокола обследования для больных ГА будет способствовать оптимизации мониторинга заболевания. Специально разработанная для пациента с ГА амбулаторная карта должна включать данные, имеющие эпидемиологическое и прогностическое значение, а также отражать ключевые этапы развития болезни. Внедрение в амбулаторную

70

практику подобного специального мониторинга больных ГА позволит уточнить эпидемиологию заболевания, улучшит наблюдение и в конечном итоге оптимизирует лечебную помощь пациентам с ГА.