диссертации / 98

171

Процессы репаративной регенерации имеют общие законы развития, независимо от ткани, в которой они проявляются. Как показывает клинический опыт и данные литературы [101], при 1-м эпизоде развитие болезни чаще завершается полной реституцией – ВФ восстанавливается как орган, и рост волоса продолжается. Но каждый последующий эпизод увеличивает вероятность развития репарации по патологическому пути: при хроническом воспалении восстановление ВФ может пойти по сценарию субституции – с частичным затуханием воспалительного процесса и, соответственно, неполной репарацией ВФ. В этом случае полноценная регенерация поврежденных тканей часто невозможна.

Остаётся неизвестно, почему в одном случае ГА финиширует по сценарию полной репарации, а в другом – мобилизация дефинитивной ткани недостаточна, и ответ на повреждение развивается по типу патологической репарации с развитием фиброза и склероза.

При развитии иммунной или воспалительной реакции важной особенностью является активация синтеза цитокинов, которая носит выраженный характер. Цитокины активируют гипоталамо-гипофизарно- адреналовую систему, вызывая повышение уровня системных ГКС, которые активно участвуют во взаимодействии между нейроэндокринной и иммунной системами. Целью этого регуляторного взаимодействия является поддержание гомеостаза всего организма без избыточной деструкции и воспаления [37].

Поскольку цитотоксическая активность Т-клеток воспалительного инфильтрата сохраняется как в острую, так и в хроническую стадию, очевидно преимущество применения для лечения ГА ГКС как основного класса ЛС – регуляторов гомеостаза. Мы согласны с мнением большинства дерматологов, считающих, что ГКС наиболее часто приводят к успеху и поэтому являются препаратами 1-го выбора при ГА [48, 226].

172

ГКС проявляют сильный ингибирующий эффект в отношении активированных T-лимфоцитов; они могут применяться топически – в форме крема, лосьона или шампуня, внутриочагово – в виде локальных инъекций, системно – в виде перорального, внутримышечного и внутривенного введения. Перечисленные способы воздействия различаются по степени потенции, характеризуются различной эффективностью и побочными эффектами.

Нами изучена эффективность методов моно- и комбинированной терапии ГКС у больных ГА с применением дифференцированного подхода, который учитывает степень потери волос на голове, а также патогенетические особенности заболевания, связанные с активностью патологического процесса, обусловленной участием активированных Т-клеток и их воспалительных цитокинов.

С этой целью мы сравнили эффективность ГКС при разных способах местного лечения у пациентов с локальной потерей волос на голове до 50% (S1– S2), и при системной ГКС-терапии у пациентов с потерей волос на голове >50% (S3–S5).

38 из 87 пациентов c фенотипом S1–S2 получали лечение бетаметазона дипропионатом/бетаметазона натрия фосфатом в виде внутрикожных инъекций в очаг поражения (1-я подгруппа). Внутриочаговое введение стероидов часто используется для лечения ограниченных форм ГА; этот метод введения представляется компромиссным между местным наружным применением и системным методом лечения. Концепция внутриочагового введения стероидов предполагает создание субэпидермального депо с высокой концентрацией препарата в патологически измененной зоне и возможность её локализации с целью ограничения распространения облысения. Однако если вовлечённость скальпа в патологический процесс достаточно большая (например, превышает 50%), суммарная доза препарата, которая требуется для обработки всей поражённой зоны, безусловно, вызовет системный эффект, что, по сути, должно

173

остановить клинициста в его желании обработать обширный очаг облысения с помощью внутриочагового введения препарата.

Всвязи с этим мы применили метод наружной терапии ГКС, позволяющий избежать системного эффекта ГКС при потере до 50% волос, и использовали с этой целью топическое лечение клобетазола пропионатом 0,05% в форме мази: 19 из 87 пациентов получали местное лечение клобетазола пропионатом 0,05% в форме мази под окклюзионную повязку на очаг алопеции (2-я подгруппа).

При ГА изменяется архитектоника сосудов, окружающих ВФ, а также нарушается микроциркуляция в сосочке волоса в результате спазма его сосудов [22, 52]. В связи с этим для лечения ГА часто используют препараты, улучшающие микроциркуляцию и активирующие процесс неоангиогенеза. Однако проведённое нами исследование продемонстировало особенность выявления VEGF в образцах ткани при ГА и в контроле. Оказалось, что в острую стадию ГА белок VEGF экспрессируется макрофагальными элементами воспалительного инфильтрата и эндотелием предсуществующих сосудов, а в образцах с хроническим течением выявляется в соответствии с его топологией в контроле – только в клетках дермального сосочка.

Всвязи с данными фактами мы полагаем, что применение препаратов с ангиопротекторным эффектом (трентал, актовегин, миноксидил), которое практикуется в отечественной медицине, крайне нежелательно в активную стадию ГА, поскольку выраженная экспрессия VEGF на ранних стадиях патологического процесса может привести к склерозированию сосудов с последующим ремоделированием перифолликулярной ткани, в частности, её дезорганизации с формированием фиброза в результате дополнительной стимуляции ангиогенеза.

Наши клинические наблюдения, касающиеся особенностей применения миноксидила при ГА, подтверждаются фактами поддержания активности патологического процесса и продолжающегося расширения границ облысения

174

при использовании миноксидила в активную стадию заболевания. В то же время применение миноксидила в хроническую фазу ГА способствует стимуляции роста волос и усилению их пигментации [6]. В связи с этим мы разработали ещё один метод топического лечения ГА, представляющий собой комбинированную терапию, суть которой – в поэтапном применении мази клобетазола пропионата 0,05% с последующим нанесением миноксидила 5% в форме лосьона на очаг облысения; этот метод был применен при лечении 31 больного из 87 (3-я подгруппа).

Результаты лечения показали, что косметически приемлемое отрастание волос наблюдалось у 21 (55%) больного в 1-й, у 12 (67%) – во 2-й, и у 21 (68%) в 3-й подгруппе. При этом в последней подгруппе (клобетазол+миноксидил) волосы в очагах росли у пациентов плотнее, были толще и более пигментированными, чем в 2 первых подгруппах.

Результаты, полученные в 3-й подгруппе, оказались схожи с результатами открытого исследования A. Roussaki-Schulze и соавт. [207] при изучении аналогичного метода лечения, с той разницей, что в качестве 1-го препарата применяли миноксидил 5% местно. В этом исследовании у 68% пациентов был получен полный косметический эффект, у 8% – частичный и у 23,4% он отсутствовал.

Эффективность лечения ГА при внутрикожных инъекциях зависела от площади поражения и была максимальной, если лечению подвергался очаг площадью не более 10 см2. В этом случае ремиссии удавалось достичь за 1 курс инъекций. Если при лечении использовали клобетазола пропионат, площадь поражения скальпа не влияла на конечную эффективность лечения ни при моно- , ни при комбинированной терапии.

Таким образом, местное лечение ГА клобетазола пропионатом в форме мази 0.05% показало высокую эффективность у пациентов с потерей до 50% волос на голове. Полный клинический эффект у 68% пациентов, отсутствие негативного

175

результата и влияния размеров очага облысения на эффективность терапии, отрастание в процессе лечения остистых терминальных волос делают метод комбинированного лечения клобетазола пропионатом в сочетании с миноксидилом более эффективным, чем внутрикожные инъекции бетаметазона дипропионата/бетаметазона натрия фосфата (клинический эффект у 55% больных

спотерей до 50% волос на голове).

Сучётом данных ИГХ-исследования метод комбинированной терапии клобетазола пропионатом в сочетании с миноксидилом целесообразнее применять

упациентов с хронической ГА, а этапность назначения ЛС (мазь, затем миноксидил) снижает вероятность негативного влияния миноксидила на патогенез болезни в случае использования метода в активную стадию.

Об эффективности миноксидила при лечении ГА писала V. Price ещё в 1987 г. [196]. Сообщая о двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, проведённом у пациентов с ГА при 25–100% потере волос, она указала, что местное лечение миноксидилом не очень эффективно при 100% потере волос, но эффективно, легкодоступно и безопасно при потере 25–99% волос.

Надо заметить, что миноксидил стимулирует рост волос независимо от причины, вызвавшей их выпадение. Его применение очень эффективно у пациентов с АГА (форма потери волос, обусловленная генетически детерминированной чувствительностью ВФ к действию андрогенов). Возможно, что миноксидил влияет на некоторые фундаментальные сигналы в фолликулярном аппарате и стимулирует отрастание волос независимо от патофизиологических процессов, которые приводят к прекращению их роста. Чтобы миноксидил проявил свою активность, необходимо наличие «живого» ВФ.

Вторым важным аспектом является активность сульфотрансфераз в организме человека. Уровень этих ферментов характеризуется выраженными индивидуальными колебаниями, а в проведении активного сигнала участвует не

176

сам миноксидил, а его сульфотрансферазная форма – миноксидила сульфат [165], что объясняет индивидуальную выраженность ответа на лечение миноксидилом.

Мы применили клобетазола пропионат также для лечения 7 пациентов с фенотипом S3–S4 при 50–99% потере волос. Возобновление роста волос наблюдалось у 4 пациентов, но только у 1 получен полный клинический эффект. Таким образом, этот метод можно рассматривать также для лечения среднетяжёлых и тяжёлых форм потери волос.

Внастоящее время лечение тяжёлых форм ГА, как, впрочем, и заболевания

вцелом, является неспецифичным и сопряжено со значительными побочными эффектами. Используемые методы стимулируют рост волос, но какого-либо их влияния на естественный ход заболевания не подтверждено. Из-за гетерогенной природы ГА многие дерматологи считают, что комбинированные методы лечения, в отличие от монотерапии, повышают эффективность лечения ГА. Стероиды стимулируют временное отрастание волос с последующим их выпадением после прекращения лечения или только помогают ускорить спонтанное восстановление волос. Поэтому есть резон сочетать применение системных ГКС с другими эффективными ЛС, способными поддержать рост волос.

Всвязи с этим для пациентов с потерей волос >50% мы разработали метод комбинированной терапии преднизолоном и ЦсА, который отвечает патогенетическим основам заболевания.

ЦсА широко используется в качестве иммуномодулирующего агента. Анализ опубликованных данных показал, что его применение при лечении ГА сопровождалось переменным успехом. Тем не менее системная терапия ЦсА применяется при хронической тяжелой ГА [245].

Внашем исследовании участвовали 49 пациентов с распространёнными формами ГА, из них e 13 имели фенотип S2 (25–49% потери волос). Критерием

177

для включения этих пациентов в исследование было наличие облысения на голове с максимальной для S2 площадью потери волос – ближе к 49%. При этом у 6 больных было также поражение волос на туловище, а у1 из них – поражение ногтей, у 4 пациентов наблюдался офиазис, у 2 персистенция очагов без изменений продолжалась более 5 лет, у 1 пациента выявлена торпидность ко всем проводившимся ранее методам лечения.

Эти пациенты были распределены в 2 подгруппы с учётом получаемой терапии: 1-я подгруппа (n=27) – монотерпию преднизолоном в средних терапевтических дозах с постепенным снижением, 2-я подгруппа (n=22) – комплексное лечение преднизолоном 15мг/сут в сочетании с ЦсА 3,5мг/кг/сут с постепенным их снижением.

Комплексное лечение низкими дозами преднизолона и ЦсА продемонстрировало одинаковую клиническую эффективность с монотерапией средними терапевтическими дозами преднизолона: полный клинический эффект наблюдался у 11/22 (50%) и у 10/27 (37,1%) пациентов, соответственно. При этом при монотерапии в 1-й месяц после отмены лечения достоверно чаще возникали рецидивы (p=0,04) и развивались побочные эффекты (р=0,026). При этом выраженный дискомфорт доставлял пациентам гипертрихоз, наблюдавшийся у 8 (36,3%) больных 2-й подгруппы; он начинался примерно через 8 нед после начала терапии и медленно исчезал после отмены лечения. Возможно, развитие гипертрихоза было вызвано прямым действием ЦсА на рост волос.

В то же время, восстановление волос к концу 1-го месяца лечения в 2-й подгруппе наблюдалось достоверно чаще, чем в 1-й (63,6% против 7,7% соответственно, p≤0,008). Мы полагаем, что комплексное лечение преднизолоном в сочетании с ЦсА обосновано и эффективно при тяжёлых формах ГА, поскольку позволяет снизить частоту побочных эффектов, а удлинение сроков ремиссии после лечения даёт время для назначения терапии, поддерживающей результаты лечения.

178

Клинико-лабораторный мониторинг показал изменение уровня кортизола ниже референтных значений у 1 пациента 1-й подгруппы, который принимал преднизолон в начальной дозе 40 мг/сут. К концу лечения уровень кортизола восстановился до нижних границ референтных значений. В целом значимых изменений показателей крови и мочи в обеих группах не отмечено.

О возможности применения ЦсА без побочных эффектов пишут многие исследователи. Подчёркивая эффективность перорального применения ЦсА при лечении таких дерматозов, как псориаз, атопический дерматит, буллёзный пемфигоид, плоский фолликулярный лишай, гангренозная пиодермия, хроническая упорная крапивница и пр., большинство авторов считают, что риск потенциальных неблагоприятных эффектов, связанных с ЦсА, значительно понижается, если при лечении проводится мониторинг, рекомендуемый при применении ЦсА [104, 154]. Мы также полагаем, что своевременный клиниколабораторный контроль позволяет обеспечить безопасность лечебных мероприятий.

В обеих группах результат был хуже у пациентов при дебюте болезни в детстве, продолжительности последнего эпизода облысения более 5 лет, а также если в течение жизни было более 4 повторных эпизодов (обострений) ГА. Это согласуется с наблюдениями других авторов, которые указывают на плохой терапевтический прогноз у пациентов при развитии 1-го эпизода ГА до пубертатного возраста и длительной (>5 лет), персистенции очагов облысения на скальпе. По мнению D.A. Whiting [262], в хронической стадии уменьшается количество терминальных, но повышается – миниатюризированных ВФ, что влияет на качество восстанавливаемых волос. В целом прогноз восстановления волос плохой, если при горизонтальной секции выявляется менее 1 фолликула на мм2 [262].

Рецидивы в течение 1-го месяца после завершения наблюдались у 13 (52%) пациентов 1-й подгруппы, причём у 3/13 больных рецидивы возникли при

179

снижении дозы преднизолона ещё в процессе терапии, частота рецидивов во 2-й подгруппе была меньше и наблюдалась у 4 (20%) больных (р=0,04). В отдалённом периоде (3 мес после завершения терапии) частота рецидивов у пациентов 1-й подгруппы составила 68%, во 2-й – 55% (р=0,2), в том числе у 1 пациента – на 3-м месяце лечения, при снижении дозы препаратов, и у 4 – в 1-й месяц после завершения лечения.

Удлинение сроков ремиссии после лечения важно, поскольку дальнейшее применение (после отмены терапии), к примеру, метотрексата в дозе 5 мг 1 раз в неделю может в течение длительного времени сохранять ремиссию [39]. Низкая частота побочных эффектов при комбинированной терапии делает этот метод лечения более применимым для инициации возобновления роста волос при ГА.

Таким образом, мы считаем, что комплексная терапия низкими терапевтическими дозами преднизолона и ЦсА обоснованна при лечении тяжёлых форм ГА и более эффективна, чем монотерапия преднизолоном, так как наряду с сопоставимым клиническим эффектом мы получаем такие преимущества, как меньшее количество побочных эффектов и удлинение сроков ремиссии.

Почему комбинированная терапия преднизолоном и ЦсА эффективно стимулирует отрастание волос? Безусловно, это результат сочетанных эффектов 2 препаратов с патогенетическим действием в отношении ГА.

ГКС являются безусловными индукторами апоптоза активированных лимфоцитов; они действуют как иммунросупрессивные и противовоспалительные агенты, ингибируют экспрессию генов цитокинов и их влияния на клеткимишени, тем самым ограничивают избыточные аутоагрессивные реакции иммунной системы и помогают восстановить гомеостаз в аффектных тканях. Важной особенностью ГКС является их способность ингибировать воспалительный клеточный иммунитет, что можно объяснить физическим взаимодействием между активированным ГКС-рецептором и Т-bet. Это ведёт к блокированию способности Т-bet связываться с ДНК и активировать

180

транскрипцию генов [144, 145], что немаловажно, поскольку Т-bet является специфическим транскрипционным фактором, который экспрессируют коммитированные Th-клетки для дифференциации в Th1-клетки, вырабатывающие IFNγ – основной провоспалительный цитокин Th1-клеточного иммунитета [24]. Исследования гена IFNγ показали, что элементы T-bet играют важную роль в индукции транскрипции и выработки этого цитокина [176, 205, 234, 235]. Поскольку IFNγ является одним из основных участников патогенеза ГА, эффект блокирования ГКС Т-bet ведёт к прерыванию выработки активированными лимфоцитами IFNγ и, соответственно, гашению воспалительного процесса.

В то же время ЦсА регулирует избыточную экспрессию противовоспалительного цитокина IL2, ответственного за развитие цитотоксических реакций, в том числе при ГА. ЦсА инициирует и стимулирует транскрипцию и синтез Т-лимфоцитами, а также макрофагами мощного цитокина TGFβ1, который оказывает ингибирующее действие на Th1-лимфоциты и обеспечивает иммунную толерантность в неизмененном ВФ [56, 177, 225, 254].

Стимулирующее влияние ЦсА на рост волос объясняют его влиянием на ген SAP102, который участвует в усилении синаптической передачи в нервных окончаниях. Активная экспрессия гена SAP102 выявлена в перифолликулярной области анагенового фолликула и сальной железы мышей. Синапсассоциированный белок 102 как центральный участник в молекулярной организации синапса, известен уже в течение 10 лет [89]. Белок SAP102 может играть важную роль в группировке ионотропного рецептора глутамата NMDA, которому отводится особая роль в регуляции нейрональной возбудимости, синаптической пластичности и иммобилизации в синапсе [74, 159]. Возросший интерес к нейротрофической иннервации кожи помог появлению нескольких наблюдений, в которых важная роль в контроле за ростом волос отводилась нейросенсорным волокнам [186]. Были обнаружены признаки, указывающие на