диссертации / 98

181

циклзависимые изменения в основной архитектонике и составе межфолликулярной и перифолликулярной иннервации. Например, показано значительное увеличение во время анагенной фазы адренергических и пептидергических иннерваций [190]. Установлено, что ВФ мыши является одновременно источником и мишенью нейротропинов – таких, как фактор роста нервов, нейротропина-3 и нейротропного фактора мозгового происхождения [44, 186]. Эти результаты предлагают, что нейроэпителиальное взаимодействие – один из важных регулирующих элементов в контроле роста волос. Установленная роль SAP102 в формировании синапса говорит о том, что нейрональная регуляция способствует контролю роста волос [123], однако эта функция нуждается в более детальном исследовании. Поэтому, объясняя механизм положительного влияния ЦсА на ГА, нужно уточнить, что он обусловлен не только селективным действием на активированные Т-лимфоциты, но и улучшением регуляции нейроэпителиальных взаимодействий, участвующих в контроле роста волос, опосредуемым прямой стимуляцией белка SAP102.

В недавних публикациях мы обнаружили, что положительный эффект при пероральном лечении ЦсА можно прогнозировать: препарат эффективен у больных ГА с увеличением серологического уровня IL18 и низким уровнем растворимого рецептора IL2 [139].

Несмотря на отмеченную клиническую эффективность, доказательства того, что медикаментозно-индуцированная ремиссия ГА, возникшая в результате лечения, изменила ход болезни, отсутствуют. Наблюдение через 3 мес после лечения показало, что в 1-й и 2-й подгруппах присутствовал определённый (высокий) процент рецидивов. И это, скорее, ожидаемый, чем непредвиденный эффект: все доступные сегодня методы лечения ГА в состоянии только подавить основной процесс, но в некоторых случаях на этом фоне организм может самостоятельно восстановить повреждения адаптивного иммунитета.

182

Это же подтверждают результаты ИГХ-исследования образцов ткани 13 пациентов при достижении медикаментозной ремиссии после комбинированной терапии преднизолоном+ЦсА.

Исследования показали, что, несмотря на положительную динамику возобновления роста волос, у пациентов сохранялись морфологические и ИГХизменения разной степени выраженности – в зависимости от активности ГА в начале лечения и длительности последнего эпизода ГА. Несмотря на то, что на фоне проводимой терапии плотность перифолликулярных и периваскулярных воспалительных инфильтратов значительно уменьшалась, во всех образцах CD25/IL2Rα+-клетки не появились. Т.е. можно сказать, что медикаментозная ремиссия после 3 мес терапии не приводила к восстановлению баланса иммунорегуляторных клеток.

Следует отметить, что в системе гомеостаза ВФ также одновременно с восстановлением роста волос не происходило нивелирование нарушений. Более выраженные изменения сохранялись у пациентов с активной стадией болезни в начале лечения.

Логично было бы предположить, что восстановление быстрее происходило у пациентов с хронической ГА. Но несмотря на то, что у таких пациентов к началу терапии были ближе к норме показатели основных маркёров гомеостаза, процессы фиброзирования ткани и частичного склерозирования капилляров сосудов при длительном (>2 лет) существовании заболевания осложняли процессы репарации, что проявилось частичным восстановлением волос. Поэтому можно сказать, что эффективность лечения ГА зависит от площади поражения, активности заболевания и длительности последнего обострения, поскольку оно связано с процессами неполной репарации, наблюдаемой при длительной персистенции ГА в тканях, протекающей с развитием фиброза в очагах заболевания. Лечебные мероприятия более эффективны при длительности последнего обострения до 2 лет.

183

Полученные нами результаты ИГХ-исследования показывают, что нарушения гомеостаза более выражены в активную стадию ГА. Но вместе с тем можно предположить, что лечение заболевания будет эффективнее, если его начинать на фоне процессов репарации, возникающих в ходе естественного течения болезни, при затухании активного воспаления. Процессы репаративной регенерации тканей включают такие общие механизмы регенеративного действия, как усиление биосинтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, РНК, функциональных и ферментативных клеточных элементов, в том числе фосфолипидов клеточных мембран, а также стимуляцию редупликации ДНК и деления клеток, биосинтез белков. И эти процессы нуждаются в субстратах: незаменимых аминокислотах, жирных кислотах, микроэлементах, витаминах. Поэтому применение универсальных и тканеспецифических стимуляторов репарации и регенерации в подострую и хроническую стадии ГА, возможно, будет иметь адъювантный эффект. Мы полагаем, что в хроническую стадию ГА целесообразно применять комплексную терапию, сочетая приём ГКС с дерматотропными препаратами (например, миноксидилом, пантенолом). Механизмы репарации, наблюдаемые в тканях, будут способствовать более быстрому и полному ответу на лечение, что мы и отметили в случае комбинированной терапии клобетазола пропионатом и миносидилом у пациентов с локальной ГА.

Трудно ожидать, что проблема эффективного лечения патологии, тяжесть которой определяют генетические детерминанты, можно решить таким простым способом, как добавление к базисной терапии репарантов, в частности, тканеспецифического для ВФ миноксидила или универсальных пантенола, бепантена, солкосерила. Но, как показало наше исследование, необходимо учитывать патофизиологические особенности течения ГА и соотносить рекомендации по лечению с динамикой нарушений тканевого гомеостаза, в частности, с ходом репаративных процессов в тканях с ГА.

184

В заключение следует сказать, что путь, по которому пойдёт регенерация ткани в каждом конкретном случае ГА – реституция или субституция – угадать трудно. Это связано с тем, что ГА относится к мультифакторным дерматозам, и такие факторы прогноза, как возраст начала заболевания, накопления в семьях пробанда болезней атопической природы или аутоиммунной патологии, количество предшествующих эпизодов и их продолжительность, размеры очага, – играют роль в формировании исхода воспаления. И пока мы не определим ключевые условия, при которых эти переменные не будут влиять на исход болезни, лечение будет паллиативным.

Возможно, условие воздействия, которое необходимо для фактора, инициирующего развитие ГА, определяется генетическим наследованием. И в некоторых случаях при накоплении большого числа превентивных генов достаточно короткого эпизода (стресса, острой инфекции и пр.), чтобы вызвать нарушение в балансе иммунной системы и запустить аутоиммунную реакцию.

Начавшаяся аутоиммунная болезнь способна к самоподдержанию, поскольку разрушающиеся клетки ткани на ранних стадиях заболевания могут образовывать антигены с последующим представлением их клеткам иммунной системы в лимфатических узлах. Появление всё большего числа рекрутированных аутореактивных клеток способствует дальнейшему разрушению ткани и провоцирует появление всё большего количества антигенов. При этом особенностью ГА является факт отсутствия разрушения ВФ.

Как показывает клинический опыт, рост волос при ГА может возобновиться после многолетнего их отсутствия. Т.е. уникальный физиологический механизм восстановления ВФ (а именно – наличие фазы телогена между 2 анагенными циклами), обеспечивает сохранность ВФ от неминуемой деструкции.

Наше исследование показало, что ВФ при ГА сохраняет и использует механизм репаративной регенерации. Потенциально при любой клинической

185

форме ГА и любом сроке существования волосы способны к повторному отрастанию, и такие случаи часто наблюдаются в клинической практике.

Однако существуют условия, от которых зависит полноценность самовосстановления ВФ как органа. Возможно, одним из таких условий является иммунная регуляция кожи, тонкие настройки которой регулируют более древние процессы репарации. Уточнение особенностей патогенеза ГА свидетельствует о том, что лечение должно быть направлено на восстановление иммунной привилегии ВФ. Возможно, подобное лечение осуществимо только в условиях привлечения генной инженерии или создания новых иммунных препаратов из числа иммунорегуляторов или тканеспецифичных иммунодепрессантов, способных восстановить утраченную органом аутоиммунную толерантность.

С сожалением приходится признать, что сегодня мы далеки от создания универсального метода лечения ГА. Однако определенные методы обеспечивают

втой или иной мере успешное отрастание волос. При этом надо помнить, что 80% впервые появившихся очагов локальной алопеции восстанавливаются спонтанно

втечение 1 года. Поэтому, приступая к лечению пациента с ГА, необходимо сначала рассказать о характере болезни, объяснить её хроническое течение, подробно обсудить существующие методы терапии, возможные побочные эффекты и осложнения, и приступать к лечению только при наличии у пациента высокой комплаентности к предлагаемой терапии.

Внастоящее время множество работ посвящено исследованию нормальной биологии волос, в которых стремятся установить события, управляющие циклом волос. Хотелось бы надеяться, что однажды пусковой механизм для ГА будет идентифицирован, и появятся более специфичные, более эффективные и толерантные методы лечения. Постепенно, шаг за шагом, изучая одну из самых загадочных болезней дерматологии, мы обретём знания, которые раскроют тайну природы ГА, и ключ к управлению ростом волос будет найден.

186

Выводы

1.Использование шкалы оценки SBN помогает полнее учитывать варианты клинического полиморфизма ГА, определять степень тяжести заболевания пациента и выбирать тактику лечения. Клинические варианты с потерей >25% волос на голове могут осложняться признаками частичной или полной утраты волос на туловище и конечностях, а также дистрофией ногтевых пластинок, что утяжеляет патологический процесс. При утрате >75% волос на голове потеря волос на туловище и конечностях встречается у 82% пациентов, дистрофия ногтей – у 46% пациентов. Системные методы лечения показаны при сочетании очагов облысения на голове >25% с поражением волос на других участках кожного покрова и дистрофией ногтей.

2.ГА формируется в условиях нарушенной иммунной толерантности ВФ при отсутствии тканевых регуляторных CD25/IL2Rα+-Т-клеток, и цитотоксического воздействия лимфоцитарного инфильтрата, клетки которого активируют Fas-FasL-пути апоптоза клеток ВФ, в отличие от здорового анагенового ВФ, в поддержании тканевого гомеостаза которого важную роль играют процессы иммунной регуляции с участием CD25/IL2Rα+-Т-клеток, а также антиапоптозные bcl-2+-клетки зоны

базальной мембраны эпидермиса и области НЭВК.

3.ИГХ-исследования демонстрируют особенности нарушения гомеостаза, связанные с активностью патологического процесса. В активную стадию ГА нарушения характеризуются прекращением процессов дифференцировки клеток ВФ, снижением процессов клеточной пролиферации, выражающимся

187

сокращением числа Ki67+-клеток до 4,6% по сравнению с 15,9% в неповрежденных ВФ (p<0,03), которое происходит в условиях отсутствия bcl-2+-клеток. Апоптоз носит выраженный характер, достигая уровня 34,1‰ в отличие от 0,1‰ – в контроле (p<0,001).

При хронической ГА патоморфологические особенности характеризуются снижением плотности воспалительного инфильтрата и тенденцией к восстановлению гомеостаза: в эпителиоцитах ВФ появляются CK15+-клетки и повышается число Ki67+-клеток соответственно до 13,5 и 10,2% клеток; в матричной зоне ВФ появляются bcl-2+-клетки, уровень апоптоза снижается до 1,3‰, сопровождаясь значительным сокращением количества CD95+- клеток ВФ (до 23,6% против 87,8% в активную стадию) и сокращением FasL+-клеток воспалительного инфильтрата (до 1,3% против 54,8% в активную стадию).

В процессе медикаментозной терапии появление видимых волос в очагах облысения сопровождается тенденцией к восстановлению гомеостаза; сохранение его нарушений больше выражено у пациентов, лечение которых начиналось в активную стадию заболевания, что обнаружено при ИГХисследованиях. Необходимо соотносить рекомендации по лечению с динамикой репаративных процессов в тканях при ГА.

4.В эпителии, эндотелии сосудов и в клетках инфильтрата в активной стадии ГА наблюдается до 12,5% VEGF+-клеток, в отличие от хронической стадии заболевания и контроля, где единичные VEGF+-клетки обнаруживаются только в эпителильных клетках дермального сосочка и контроля до 4,4% и 2,7% соответственно (р 0,02). Факт избыточной экспрессии VEGF необходимо учитывать при выборе тактики лечения ГА и избегать неадекватного назначения ангиопротекторных препаратов в активную стадию заболевания.

188

5.При потери волос на скальпе менее 50% сопоставимая клиническая эффективность выявлена при разных способах применения ГКС: при вн/к инъекциях в очаг бетаметазона дипропионата/бетаметазона натрия фосфата, при применении клобетазола пропионат 0,05% в форме мази, а также при его сочетании с миноксидилом наружно. Полный косметический эффект наблюдается у 21/38 (55%), 13/19 (67%), 21/31 (68%) пациентов,

соответственно (р 0,1 в сравнении с вн/к введением ГКС). Неинвазивный метод лечения с использованием клобетазола пропионата 0,05% в форме мази более приемлем у пациентов с низким порогом болевой чувствительности. Мазь наносится под окклюзионную повязку на очаги облысения на ночь в течение 6 дней с последующим 1-дневным перерывом; общая продолжительность лечения 2–4 месяца. При отсутствии активности патологического процесса в виде расширения зон облысения проводится комбинированное лечение с миноксидилом. Мазь наносят на очаги тонким слоем 2 раза в день, а спустя 30 мин – раствор миноксидила 5%. Продолжительность лечения 2 - 4 месяца.

Лечение ГА инъекциями бетаметазона дипропионата/бетаметазона натрия фосфата наиболее эффективно при площади очага облысения до 10 см2. Восстановление волос через 30 дней после начала лечения наблюдается у 3/4 пациентов, имеющих облысение в пределах этой площади, в отличие от пациентов с очагами облысения свыше 10см2, у которых восстановление волос к указанному сроку наблюдалось у 5/34 (p≤0,02).

6.У больных ГА с потерей волос на голове 50%, комбинированное лечение преднизолоном в дозе 15 мг/сут в сочетании с ЦсА в суточной дозе 3,5 мг/кг демонстрирует сопоставимую клиническую эффективность с монотерапией средними терапевтическими дозами преднизолона: полный клинический эффект наблюдается, соответственно, у 50% и 37,1% пациентов (р≤0,4). Рецидивы в 1-й месяц после отмены лечения

189

достоверно чаще возникают у пациентов, получающих монотерапию преднизолоном (p=0,04). В этой же группе пациентов наблюдается более высокая частота развития побочных эффектов (20,37% и 11,93% соответственно, р=0,026 ). Применение комбинированной терапии малыми дозами преднизолона и ЦсА обосновано и эффективно при тяжёлых формах ГА, поскольку позволяет снизить частоту побочных эффектов и удлиняет сроки ремиссии.

190

Практические рекомендации

Сцелью оптимизации мониторинга пациентов с ГА в амбулаторной практике рекомендуется использовать разработаннные тематические амбулаторные карты, которые позволяют фиксировать анамнестические и эпидемиологические данные пациента, а также ключевые точки развития болезни. Помимо паспортных данных, карты включают информацию о возрасте начала заболевания, количестве предшествующих обострений и их продолжительности, сведения о продолжительности последнего эпизода ГА, целевые вопросы, касающиеся причин развития болезни, данные анамнестического характера о наличии семейных накоплений болезней, способных спровоцировать или поддерживать заболевание.

Сцелью стандартизации оценки потери волос при ГА рекомендуется использовать международную оценку SBN, которая включает стандартное определение процента потери волос на голове S (scalp), со следующим диапазоном:

•S0 – потеря волос отсутствует;

•S1 – потеря < 25% волос;

•S2 – потеря 25–49% волос;

•S3 – потеря 50–74% волос;

•S4 – потеря 75–99% волос:

-S4а – потеряно 75–95% волос;

-S4b – потеря 96–99 % волос;

•S5 – потеряно 100% волос.