диссертации / 98

51

лечения. Полное отрастание частично пигментированных волос наблюдалось спустя 8 мес после терапии [247].

В других исследованиях изучалась эффективность применения разных доз и разных курсов внутривенной пульс-терапии. Изучалась эффективность 500 мг метилпреднизолона внутривенно в течение 3 последовательных дней или 8 мг метилпреднизолона 1 кг массы тела в течение 3 последовательных дней с 4- недельным интервалом – 3 курса и более. В другом исследовании ГКС применяли перорально в средней дозе 5 мг/кг 1 раз в месяц в течение 3–9 мес или 80 мг преднизолона однократно в течение 3 последовательных дней каждые 3 мес [86, 87, 134]. Авторы отмечали косметически приемлемый рост волос, однако ни одно из исследований не носило контролируемый характер. При этом у большинства пациентов, ответивших на лечение, была очаговая форма ГА (обычно в этой ситуации отмечается высокая частота спонтанной ремиссии). В других исследованиях сообщалось об отсутствии эффекта после пульс-терапии ГКС у пациентов, страдающих ТА и УА [216].

Системное применение ГКС, как показали исследования, не влияет на долгосрочный прогноз ГА. Стероиды помогают ускорить спонтанное восстановление волос или стимулируют их рост на время лечения; после снижения дозы или прекращения приёма препарата часто развивается рецидив. Поэтому некоторые авторы предлагают сочетать системный приём ГКС с другими эффективными в отношении роста волос лекарственными средствами

(ЛС).

В последние годы появились сообщения об эффективности ГКС в комбинации с ЦсА, пульс-терапии метилпреднизолоном в сочетании с пероральным применением ЦсА при ТА/УА. В течение 5–8 мес пациенты получали ежемесячно внутривенно метилпреднизолон в дозе 500 мг/сут в течение 3 дней и перорально ЦсА из расчёта 2,5 мг/кг в сутки. Адекватный ответ с повторным отрастанием более 70% волос отмечен у 6 (33%) пациентов. По

52

мнению исследователей, клинический эффект был выше, если обширная потеря волос развивалась в возрасте старше 20 лет, при продолжительности болезни <6 лет, отсутствии положительного анамнеза по атопии и семейного анамнеза по ГА

[219].

J. Shapiro и соавт. [220] использовали оральный приём циклоспорина в суточной дозе 5 мг/кг в комбинации с оральным приёмом 5 мг преднизона ежедневно в течение 6 мес у 8 пациентов с ТА. У 2 из них отмечено косметически приемлемое отрастание волос, но после прекращения лечения волосы выпали вновь.

Ретроспективно [183] оценены результаты у 22 пациентов с ТА и УА. Из них 6 больных принимали метотрексат (МТР) в качестве монотерапии, 16 – в виде комбинированного лечения: МТР с низкими дозами преднизолона per os. МТР применяли в начальной еженедельной дозе 15 мг (n=3), 20 мг (n=9) или 25 мг (n=10); преднизолон per os – в дозе 10 мг/сут у 1 пациента и 20 мг/сут – у 15. Полного восстановления волос достигли 14 (64%) пациентов, в том числе 3 из 6, лечившихся только МТР и 11 из 16, получавших комбинированное лечение. Из 14 пациентов с полным возобновлением роста волос 6 прекратили применение МТР; у 3 из них возобновилось выпадение. Повторное назначение МТР этим пациентам вновь стимулировало отрастание волос. При этом никаких тяжёлых побочных проявлений не было. Авторы также сделали интересное заключение: средняя масса тела женщин с полным отрастанием волос была значительно меньше, чем у не чувствительных к лечению пациенток (соответственно 61,8±5,6 и 71,0±4,9 кг). Несмотря на то, что описанное лечение не является контролируемым, оно демонстрирует, что МТР и низкие дозы пероральных ГКС могут быть эффективными и хорошо переносимыми при лечении тяжелых типов ГA.

В России исследования по изучению терапевтической эффективности ГКС в разных модификациях при лечении ГА не проводились. Поэтому изучение эффективности применения ГКС в разных формах, при использовании разных

53

способов введения и в комбинации с другими препаратами, продемонстрировавшими свою активность при лечении ГА, является актуальным.

Фототерапия при ГА. Фототерапия (UV), также применяется для лечения ГА. Разновидностью UV-терапии с использованием А-лучей является PUVA, при которой пациент сначала принимает псоралены (препараты содержащие химикаты, реагирующие с УФ-светом), и затем облучается UVA. Псоралены найдены во многих растениях, они способны временно повышать чувствительность кожи к UVA. Препарат 8-methoxypsoralen (8-МОР) применяется

вформе капсул, приблизительно за 2 ч до облучения, что позволяет глубоко проникающим UVA-лучам сильнее воздействовать на кожу. Псорален действует как фотосенсибилизатор, увеличивая биологические эффекты широкого спектра искусственного источника высокой интенсивности длиных UVА-лучей. В России

вкачестве фотосенсибилизатора применяют аммифурин в растворе или в таблетках (0,8 мг/кг на приём). Эффективность PUVA-терапии широко документирована в разных исследованиях. PUVA оказывает лечебный эффект посредством фотоиммуноолгического воздействия на Т-клетки. Положительные свойства PUVA-терапии при ГА объясняют различными эффектами лечения: исчезновением эпидермальных клеток Лангерганса, снижением их антигенпредставляющей способности после PUVA-терапии; апоптозом T- лимфоцитов; эффектом от высвобождаемых во время сеанса терапии цитокинов; ингибирующим эффектом, оказываемым PUVA в отношении дендритных клеток; стимулирующим влиянием на Dopa-негативные меланоциты НЭВК, ведущим к их разъединению и пролиферации.

Восстановление роста волос наблюдалось в 60–65% случаев [1, 137]. В других исследованиях положительный эффект наблюдался у 53–55% пациентов соответственно с ТА и УА [263]. В некоторых исследованиях успех достигал 56%, но потеря волос ограничивалась частичным выпадением, при этом лечение

54

включало облучение всего тела, что можно расценить как системное воздействие на организм в целом [210]. Часто этот метод лечебного воздействия рассматривают только после отсутствия эффекта других видов лечения (такие, как ГКС). Рецидив после повторного отрастания волос развивается в 30–50% случаев, что значительно снижает эффективность PUVA-терапии при ГА. Помимо прочего, использование метода PUVA-терапии связано с потенциальной опасностью для здоровья – возрастает риск развития рака кожи (меланомы, сквамозной карциномы, базальноклеточной карциномы). Поэтому некоторые авторы не рекомендуют использовать также технически усовершенствованную UVA-расчёску [238]. Хотя есть сообщение [147] о 4799 пациентах, получавших высокие дозы PUVA с последующим наблюдением в течение 15–21 лет; при этом повышенного риска злокачественной меланомы не обнаружено; следует учесть, что речь шла о пациентах, проживающих в Швеции.

Менее значимые побочные эффекты PUVA-терапии включают головную боль и головокружение, фототоксическую эритему (с наибольшей вероятностью возникающую спустя 48–72 ч после первых сеансов терапии), тошноту, гиперемию кожи, преходящее умеренное покалывание или зуд кожи после сеанса (из-за сухости кожи), парестезию, загар, старение кожи.

Больший потенциал по сравнению с PUVA имеет UVB–лечение. UVB-лучи, в отличие от UVA, содержат более низкую угрозу для раковых образований кожи, включая меланому. Есть сообщения о лечении ГА с помощью узкополосной фототерапии с использованием эксимерного XeCl-лазера с длиной волны 308 нм [272]. В некоторых исследованиях продемонстрированы удовлетворительные, косметически приемлемые результаты у 74,4% леченых пациентов, но отсутствие контроля (неизвестно количество случаев спонтанного восстановления волос) значительно снижает достоверность указанной эффективности лечения [5]. Механизм положительного действия узкополостной UVB-терапии связывают с

55

эффектом снижения T-клеток в коже [5, 16]. Изучение эффективности этого метода лечения требует масштабных клинических исследований.

Специфические иммуносупрессоры в лечении ГА

Вместе с пониманием аутоиммунной природы ГА в лечебную практику стали внедрятся ЛС специфического иммуносупрессорного действия. Исследования определили 2 наиболее эффективных иммуномодулятора для лечения воспалительных дерматозов: такролимус и пимекролимус. Другим составляющим новых иммуномодулирующих методов лечения служит ЦсА.

Топические иммуномодуляторы представляют собой относительно новый класс терапевтических агентов, которые действуют локально на Т-клетки, подавляя транскрипцию цитокинов: каждый из указанных 3 препаратов действует посредством блокирования кальцинерина, который, в свою очередь, замедляет производство IL2 и ограничивает активность CD4-лимфоцитов.

Такролимус (Protopic, FK506) действует непосредственно на T-клетки и затрудняет транскрипцию или копирование IL2. Это задерживает рост и функциональную активность Т-лимфоцитов, а также ограничивает экспрессию других Т-клеточных цитокинов – таких, как TNFα и IFNγ. Местное применение такролимуса в форме мази показало такую же эффективность, как и пероральный приём препарата, но при этом отсутствовали побочные эффекты. Топическое применение такролимуса – один из самых безопасных и эффективных методов лечения атопического дерматита и псориаза, но у пациентов с ГА клинические испытания не показали особой эффективности. 11 пациентов с разной степенью облысения (10–75% потери волос) и длительностью заболевания до 6 лет применяли такролимус в форме 0,1% мази 2 раза в день в течение 24 нед. В течение 6-недельного периода наблюдения не отмечено значимых изменений в состоянии облысения, потеря волос продолжалась [198].

В другом исследовании 5 пациентов с длительно текущей универсальной ГА применяли 0,1% мазь такролимуса (1 раз в день) и также не наблюдали

56

полотельного клинического эффекта [78]. Несмотря на эти неудачи, эксперименты с такролимусом продолжаются. Важно, что местное его применние индуцирует анаген во время телогеновой фазы и стимулирует рост волос.

Свойства пимекролимуса как специфичного противовоспалительного агента, не вызывающего никакого системного иммунного ответа, сделали его препаратом выбора для лечения воспалительных кожных заболеваний. Будучи клеточно-селективным ингибитором цитокина, пимекролимус выделяется из макрофиллина-12, где он депонирован, и блокирует кальциневрин. Это, в свою очередь, препятствует синтезу провоспалительных цитокинов IL2 и IFNγ, следовательно, ни мастоциты, ни Т-клетки не активизируются. Однако тягучая, густая форма затрудняет эффективное использование крема при ГА, вследствие консистенции он не в состоянии проникнуть в глубокие внутренние слои кожи и воздействовать на Т-клетки, вовлечённые в патогенез ГА [87]. Пимекролимус (Элидел) не нашёл применения в лечении ГА.

Циклоспорин А (ЦсА) является липофильным циклическим ундекапептидом, впервые изолированном из культуры гриба Tolypocladium inflatum [43]. Блестящие результаты получены в начале 80-х годов, когда ЦсА был введен в область трансплантации органа, что привело к значительному повышению приживляемости трансплантата. С тех пор ЦсA стал препаратом 1-го выбора у пациентов с аллографными трансплантированными органами. ЦсА широко используют для лечения псориаза, атопического дерматита, аутоиммунных болезней кожи [28, 151, 212]. Возможно, что побочный эффект лечения ЦсА – гипертрихоз – объясняется продлением фазы анагена.

Гистологические исследования показывают, что ЦсА заметно увеличивает глубину и размер ВФ по сравнению с таковым в контрольной группе. Однако ускорения роста волос при этом не происходит [123].

Иммуносупрессивное действие ЦсА заключается в способности блокировать раннюю активацию Т-лимфоцитов и ингибировать синтез

57

цитокинов, особенно IL2, или активацию их генов на уровне транскрипции. Многочисленные исследования, проведённые in vivo и на моделях животных, подтвердили механизм действия ЦсА как неактивного предшественника ЛС [133]. Соединяясь с внутриклеточным связывающим протеином циклофиллином, ЦсА образует комплекс, связывающий и ингибирующий активность внутриклеточной фосфатазы – кальциневрина, который необходим для активации цитоплазматической субъединицы нуклеарного фактора активированных Т- лимфоцитов (NFAT). Неактивированная клеточная составляющая NFAT не может проникнуть к ядру клетки, в результате чего блокируются созревание NFAT и транскрипция гена для IL2 [40]. ЦсА обладает специфическим по отношению к Т- лимфоцитам мощным иммуносупрессивным эффектом; он ингибирует иммунные реакции на аллотрансплантат, реакции гиперчувствительности замедленного типа, реакцию «трансплантат против хозяина», а также Т-клеточно-зависимое образование антител.

ЦсА действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатических средств, он не оказывает отрицательного воздействия на гемопоэз и функцию фагоцитов. Эффективность ЦсА доказана при различных состояниях с доказанным или предполагаемым аутоимунным происхождением. В ходе испытаний получены данные, указывающие, что ЦсА является причиной гипертрихоза [119, 269]. Сообщалось, что пероральное, местное и подкожное введение ЦсA вызывает рост волос у лысых мышей [49, 256].

Получены убедительные доказательства эффективности перорального приёма ЦсА в лечении ГА [100, 220]. Косметически приемлемое возобновление роста волос наблюдалось у 7 из 15 пациентов с ГА, применявших ЦсА [79]. Некоторая степень повторного отрастания волос у 3 из 6 пациентов с длительно текущей формой ГА отмечалась в сроки от 2 до 4 нед (ЦсА применяли в суточной дозе 6 мг/кг). Болезнь рецидивировала через 3 мес после прекращения введения препарата [106].

58

Изучение биоптатов кожи от больных ГА с положительной реакцией на лечение ЦсА показало изменение баланса иммунорегуляторных лимфоцитов вокруг ВФ: ингибирование активации T-хелперов, а также продукции IL2 и IFNγ [167]. В другом исследовании ЦсА применяли по 5 мг/кг в сутки ежедневно в течение 3 мес и по 3 мг/кг в сутки ежедневно ещё в течение 3 мес. К концу лечения у 3 из 14 пациентов отмечался рост велюсных и у 3 из 14 – терминальных волос [202].

Более эффективные результаты дало комбинирование ЦсА с другими ЛС. H. Teshima и соавт. [240] применяли 24-недельный режим приёма ЦсА по 2,5 мг/кг ежедневно в сочетании с преднизолоном 5 мг/сут; при этом у всех 6 пациентов с УА, резистентной к ранее проводимой терапии, отмечено отрастания волос; рецидивов в течение 6 мес наблюдения после прекращения лечения не было [240]. В похожем исследовании с комбинацией ЦсА и преднизона сообщалось о 2 из 8 пациентов с косметически приемлемым возобновлением роста волос [220].

Некоторые авторы считают, что из-за необходимости применять ЦсА перорально увеличивается риск развития побочных эффектов, при этом косметически приемлемый результат остаётся низким, что не оправдывает применение опасного препарата у пациентов с тяжёлыми формами ГА [220]. Однако появление новых фактов о патогенезе ГА в последние годы вызвало новую волну пристального интереса к ЦсА, поскольку специфическое действие препарата имеет таргетное воздействие на механизмы развития болезни.

B.J. Kim и соавт. [122] сообщили об эффективности комбинированной терапии ЦсА и метилпреднизолоном у 46 пациентов с тяжёлыми формами ГА. Больные применяли ЦсА по 200 мг/сут (таблетки по 100 мг 2 раза в день) и метилпреднизолон в дозах, учитывающих пол и возраст (24 мг/сут – для мужчин, 20 мг/сут – женщин, 12 мг/сут – детей). Дозу метилпреднизолона еженедельно снижали на 4 мг/сут, дозу ЦсА постепенно уменьшали после прекращения приёма

59

метилпреднизолона. Прекратили лечение из-за развившихся побочных эффектов 3 из 46 пациентов, 5 больных прекратили его без объяснения причины, у остальных 38 (82,6%) пациентов отмечалось значительное возобновление роста волос. У 9 (23,7%) обследованных после прекращения лечения возник рецидив в течение 1 года. Хотя исследование имело неконтролируемый характер, авторы делают вывод об эффективности лечения тяжёлых форм ГА комбинацией ЦсА и метилпреднизолона.

В работе J.-R. Lee и соавт. [140] сообщается об эффективной комбинированной терапии ЦсA и метилперднизолоном при лечении 25 пациентов с тяжёлыми формами ГА (у 2 – офиазис, у 6 – ТА, у 17 – многоочаговая форма ГА). ЦсА использовали в дозе 100–200 мг/сут с постепенным её снижением в течение 6 мес, метилпреднизолон – в течение 2 мес. Анкетирование пациентов через 3 года после лечения показало, что у 20 (80%) из них (2 – с офиазисом, все 6

– с ТА и 12 – с многоочаговой формой) возник рецидив. Хотя некоторые пациенты во время лечения отмечали дискомфорт со стороны желудочнокишечного тракта, а также выраженный гипертрихоз, однако отдалённых побочных эффектов не наблюдалось. Авторы заключают, что несмотря на успешные в ряде случаев результаты лечения и отсутствие побочных эффектов, частота рецидивов после прекращения лечения довольно высока.

Об эффективности ЦсА в суточной дозе 5 мг/кг сообщает также A. Tosti

[245].

Таким образом, применение неспецифических и специфических иммуносупрессивных агентов сопровождается разной степенью терапевтической активности при лечении ГА. Применение комбинации указанных препаратов позволяет рассчитывать на более высокую эффективность лечения, поскольку это соответствует патогенезу заболевания.

60

Лечение ГА направлено на повышение клинической эффективности и снижение риска развития побочных эффектов. Можно ожидать, что комбинированная терапия ГКС с ЦсА позволит достичь подобных результатов.

Миноксидил

Миноксидил представляет собой белый порошок, растворимый в воде, пропиленгликоле и этаноле. Химическое название препарата – 2,4- пиримидиндиамин-6-(1-пиперидинил)-3-оксид, молекулярная масса 209,25. При оральном применении препарата период полураспада составляет 1,5 ч. При местном нанесении миноксидил аккумулируется в верхнем слое эпидермиса и постепенно распределяется по всему телу. Период полураспада после прекращения местной аппликации составляет 22 ча. 95% миноксидила элиминируется в течение 4 дней после аппликации [271].

В ходе клинических наблюдений у большинства пациентов с гипертензией, леченных миноксидилом, наблюдался гипертрихоз разной степени выраженности: отрастание пигментированных волос на лбу, конечностях, участках скальпа, лишённых волос, у мужчин с облысением. Профиль безопасности данного агента не вызывает сомнений, но доказательная медицина ранее не поддерживала применение миноксидила в ведении пациентов с ГА [86]. Гистологические исследования влияния миноксидила на рост волос, проведённые на приматах – короткохвостых макаках, определили увеличение доли волос в стадии анагена и снижение числа фолликулов в стадии телогена, а также увеличение размера ВФ [248]. Проведенные несколько O. Mori и соавт. гистологические исследования на крысах [168] подтвердили возможность миноксидила укорачивать фазу телогена: при средней продолжительности телогена 20 дней наружное применение миноксидила способствовало укорочению фазы до 1–2 сут.

Гистологические исследования, проведенные на людях, не продемонстрировали столь однозначные результаты. Предполагалось, что эффект