диссертации / 31

течение 7 лет (1998-2004гг.) был отмечен рост внутриутробных инфекций в

2.4 раза [45].

Среди матерей, родивших детей с внутриутробной инфекцией, частота

циркуляции антител к CMV достигает 90% и не имеет тенденции к

снижению, при сравнении показателей инфицированности с 1995 по 1999 гг.

и с 2000 по 2002гг. [76]. По данным А. М. Ожегова и соавт.(1999), антитела

к вирусу цитомегалии обнаруживаются у 81% новорожденных, однако

основная их часть имеет материнское происхождение, о чѐм

свидетельствует быстрое снижение их титра к 5-6 месяцам жизни [108]. У 60% обследованных определены маркѐры герпесвирусной микстинфекции.

Несмотря на то, что гематогенно-трансплацентарный путь заражения является основным, 5-7% новорожденных заражаются интранатально, и 30%

- в постанальном периоде (данные ВОЗ), при контакте с матерью [76].

Уникальным биологическим свойством всех герпесвирусов является их способность ускользать от факторов иммунной защиты посредством выработки белков, блокирующих рецепторы I и II классов HLA, что приводит к нарушению передачи сигналов к пролиферации и дифференцировке во всей системе иммунного ответа, снижению продукции интерферонов, подавлению активности цитотоксических лимфоцитов с фенотипов CD8 и других иммунокомпетентных клеток. Это в свою очередь создаѐт условия для непрерывного или циклического размножения в поражѐнных клетках органов мишеней, а также обеспечивает пожизненное сохранение в морфологически и иммунохимически видоизменѐнной форме в нервных клетках регионарных ганглиев чувствительных нервов, клеток слюнных желѐз, почек и других органов, что создаѐт постоянную угрозу развития активного инфекционного процесса [116,150,154,159].

Очевидно, что трансформация острого герпесвирусного заболевания в хронический процесс, происходит при явном «попустительстве» иммунной системы [17,21,95,165].

41

В иммунном статусе 80% детей с персистирующей герпетической инфекцией обнаружена недостаточность Т-клеточного звена иммунного

ответа, в основном в виде снижения показателей Т-хелперов, угнетения фагоцитарной активности, снижения уровня эндогенного ά- и γ-интерферона

[26,155].

повторными эпизодами обструктивного бронхита, показана генетически

детерминированная несостоятельность Т-клеточного иммунитета по Th2

типу с дефицитом SIgA и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и

IgE, а также депрессия фагоцитарной системы и интерферонообразования

[68].

Значение иммунодепрессии в течение герпесвирусной инфекции

Кравченко и соавт. (2011) у детей первых месяцев жизни с генерализованной цитомегаловирусной инфекцией, выявлены особенности цитокинового статуса в виде достоверного увеличения уровня ИЛ-4, ИЛ-2, альфа-ИНФ,

ФНО независимо от формы заболевания, коррелирующее с тяжестью течения [74].

Каждый тип вируса семейства герпес имеет свой темп персистенции и латенции. В этом отношении наиболее активны вирусы простого герпеса, в

меньшей степени EBV и CMV [95,165]. Острая фаза CMV инфекции может быть представлена как мононуклеозоподобным синдромом, так быть клинически невыражена, и в большинстве случаев, переходить в латентное состояние и проявляться персистирующей инфекцией.

Основным очагом латентной инфекции являются макрофаги. Несмотря на то,

что внедряется CMV вирус в недифференцированные клетки-моноциты и их предшественники, экспрессия генома вируса происходит лишь в дифференцированных клетках макрофагального ряда. Процесс реактивации

42

вируса происходит в CD14+-клетках на этапе их макрофагальной дифференцировки. [235,304]. Кроме того, очагом латенции являются эндотелиальные клетки сосудов микроциркуляторного русла, альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты и стромальные клетки костного мозга [211,234].

Клинически установлено, что у детей с перенесѐнной врождѐнной цитовегаловирусной и герпетической инфекцией лимфоаденопатия ассоциируется с реактивацией герпесвирусной инфекцией [46].

При исследовании цитокинового статуса больных хронической EBV

инфекцией было выявлено увеличение содержания антагониста интерлейкина-1 (ИЛ-1RA), который ингибирует ИЛ-1-зависимые механизмы инициации иммунного ответа по клеточному типу [57]. Эпштейн-Барр вирус инфицирует человека, проникая через интактные эпителиальные слои,

путѐм трансцитоза и попадает в нижележащую лимфоидную ткань миндалин,

инфицируя В-лимфоциты. При внедрении вируса в лимфоидные клетки формируются структурные изменения, затрагивающие все звенья иммунной системы [183,218]. Инфицирование EBV приводит к нарушению функциональной активности факторов врождѐнной резистентности,

формированию неполноценного иммунного ответа, кроме того, имеет место недостаточная активация иммунокомпетентных клеток (DR-лимфоцитов) и

повышение их готовности к апоптозу (увеличение экспрессии СD95-

рецепторов). Также важную роль в формировании хронической EBV

инфекции играет нарушение регуляции иммунного ответа Т-хелперами Th1

и Th2, приводящее к угнетению клеточного звена иммунитета [151].

Указанные нарушения являются основой развития хронического вялотекущего мононуклеарноинфильтративного воспаления при развитии инфекций с утратой фагоцитарной функции тканевых макрофагов,

нейтрофилов и цитотоксических клеток, где фагосомы макрофагов превращаются в хранилище жизнеспособных микроорганизмов и являются дополнительным фактором пролонгирования персистенции патогенов и инфицирования других иммунокомпетентных клеток [68].

43

Вирус герпеса 6 типа - панлимфотропный вирус, способный поражать

вирусных белков и ДНК в образцах слюны и мокроты указывают на то, что вирус 6 типа находится в слюнных железах и миндалинах. HHV6 обладает

механизмов, приводящих к реактивации инфекции [136, 154].

Ещѐ одной особенностью герпесвирусов является широкий тканевой тропизм, приводящий при генерализации инфекции к поражению многих

внутренних органов и систем с развитием полиорганной недостаточности,

менингоэнцефалитом, ганглионитом; поражение лѐгких – двухсторонней

миофибрилл, продуктивным васкулитом сосудов сердца; поражение печени

– развитием альтеративно-продуктивного гепатита; поражение мочевыделительной системы – некрозом тканей почек и слизистой

оболочки мочевого пузыря. При этом в сохранившихся клетках макро- и

44

микроглии, эндотелиоцитах, кардиомиоцитах, клетках альвеолярного эпителия, гепатоцитах, клетках канальцев и клубочков почек, клетках островков Лангерганса, коры и мозгового вещества надпочечников обнаруживаются внутриядерные герпесвирусные включения [28,33,134].

поражения нервной системы у взрослых и детей (менингиты, энцефалиты,

менингоэнцефалиты, ганглиониты), имеются данные о рецидивах и прогрессировании пролиферативных и демиелинизирующих процессах у

взрослых пациентов, страдающих энцефаломиелитами и полинейропатиями

герпетической этиологии [83,130]. У новорожденных и детей раннего возраста герпетическая инфекция проявляется образованием псевдокист,

петрификатов вещества головного мозга, кровоизлияниями различной локализации, нарушением ликвородинамики, нередко манифестирующих

судорожным синдромом [141]. Описаны поздние проявления CMV

инфекции в виде сенсорной глухоты и слепоты [78].

Установлена связь между персистенцией вируса герпеса 6 типа и

рассеянным склерозом [34].

Сочетание эпителиотропности и тропизма к клеткам иммунной системы объясняет вовлеченность герпесвирусной инфекции в развитие заболеваний

органов дыхания. Это подтверждает высокая степень инфицированности

вирусами герпеса детей с рецидивирующим стенозирующим ларингитом и обструктивными бронхитами, что позволяет признать герпесвирусную инфекцию одним из ведущих факторов формирования контингента часто болеющих детей [9,26,27,154]. Персистенция герпесвирусной инфекции также определяет характер течения заболеваний и значительно повышает риск развития осложнений.

45

Герпесвирусам отводят значительную роль в развитии, сроках

манифестации, тяжести течения и хронизации атопического дерматита,

аллергических ринитов и бронхиальной астмы. ПЦР-исследования выявили персистенцию герпесвирусов в группе детей с дермореспираторным синдромом (HSV1,2-73%; CMV-69%; EBV-17%). Показана прямая сильная корреляционная зависимость между высоким уровнем противовирусных антител и повышенным содержанием общего и специфических IgE у

пациентов с атопией [10,59,225].

По данным И.И. Балаболкина и соавт.(2005), у детей с бронхиальной астмой выявлена высокая частота обнаружения IgM и IgG-антител к вирусу простого герпеса, достигающая 57.1 и 92.8% соответственно [11].

Клиницистами описан случай генерализованной формы герпетической инфекции, протекавшей по типу синдрома Стивенса - Джонса [137].

Вирусы семейства герпеса в полной мере могут быть отнесены к гепатотропным. Описаны CMV-, EBV- и HHV6-индуцированные поражения печени от бессимптомного гепатита (острого или хронического) до фульминантных форм, цирроза печени и гепатоциллюлярной карциномы, в

том числе у иммунокомпетентных больных [71,81,138,218,219,230,231,274].

Установлена также высокая степень инфицированности вирусами семейства герпес пациентов с гломерулонефритом. Вирус простого герпеса 1

типа определялся у половины больных с острым течением гломерулонефрита, чаще у детей с нефротическим синдромом. Больные с

HSV1 часто оказывались резистентны к иммуносупрессивной терапии и склонны к рецидивированию [44].

Высокая степень инфицированности вирусами герпеса выявлена в группе детей с офтальмопатологией. Подавляющее большинство детей с эндогенными увеитами независимо от возраста были инфицированы вирусами семейства герпес: HSV-1,2- 82-93%, СМV79%, EBV-92%, ННV6-

84%. В целом активная инфекция определялась более чем у трети детей, с

явным преобладанием (35%) реактивации вируса простого герпеса [75].

46

Научные данные свидетельствуют о том, что EBV и ННV6-вирусная

инфекция может являться триггерным фактором развития и определять

периферическая Т-клеточная лейкемия, В-клеточная и Т-клеточная

лимфомы, болезнь Ходжкина, назофарингеальная карцинома, лейкоплакия языка и ротовой полости, рак желудка и кишечника) и аутоиммунных

заболеваний (СКВ, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, синдрома Бехчета). Следует отметить, что эти заболевания могут развиваться через большой промежуток времени после инфицирования [16,84,140].

Известно, что герпесвирусные инфекции играют важную роль в развитии

патологии сердечно-сосудистой системы [30,70,178,195,196,212,253,292].

Наиболее изученной является связь герпесвирусной инфекции и

атеросклероза [1,15,163,241]. Впервые концепция «вирусного атерогенеза»

была представлена в 1973г. E. Benditt J. и Benditt, предложившими теорию

«доброкачественной неоплазии», согласно которой атеросклеротическая бляшка развивается в результате клональной экспансии единственной клетки, мутация которой произошла под влиянием вируса [186]. Такие

свойства вируса (в полной мере это относится к цитомегаловирусу) как

способность повышать атерогенность липопротеидов низкой плотности за счѐт стимуляции перекисного окисления липидов, понижать активность лизосомальных и цитоплазматических ферментов, осуществляющих гидролиз эфиров холестерина, а также подавлять антикоагулянтные свойства эндотелия, обеспечивают патогенное действие этих вирусов при атерогенезе

[12,296].

В последние годы появились исследования, показывающие, что процесс атерогенеза во многом схож с обычным воспалительным процессом. И в том и в другом случаях необходимо наличие окисленных липопротеидов,

пусковым моментом обоих процессов является воздействие инфекционного агента [258].

47

Исследования М. А. Щербаковой и соавт.(1999), проводимые у взрослых

обследованных [178].

Работы другой группы авторов, проводивших иммуноцитохимическое

исследование культуры клеток, полученных из разных слоѐв аорты человека,

и выявивших высокую частоту обнаружения СМV-антигена в эндотелии

атеросклеротически изменѐнных аорт, подтверждают причастность герпесвирусов к развитию атеросклеротического процесса [112]. Н. А.

Ардаматский и соавт. (2000) обнаружили у больных атеросклерозом повышение инфицированности вирусами простого герпеса и снижение его дезинтеграции, что так же согласуется с вирусно-герпетической гипотезой атерогенеза [8].

О наличии связи между внуртиклеточной инфекцией, дисфункцией

эндотелия и кардиоваскулярной патологией свидетельствует работа А. М.

Ханджана (2008). Его исследования, посвящѐнные оценке степени инфицированности Herpes Simplex Virus 1,2, Chlamydophila pneumonia и Toxoplasma gondii взрослых больных с ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью показали, что у больных с ИБС и ГБ достоверно чаще, по сравнению с условно здоровыми лицами, выявляются сывороточные маркѐры перечисленных возбудителей. Между маркѐрами

инфекции, факторами сердечно-сосудистого риска, уровнем провоспалительных цитокинов и белков острой фазы и показателями

эндотелиальной дисфункции существует достоверная корреляционная связь

[152]. При этом, в группе серопозитивных пациентов частота возникновения неблагоприятных кардиоваскулярных событий (инфаркт миокарда, инсульт,

ТЭЛА, нарушения ритма сердца) достоверно выше, чем в группе

48

неинфицированных пациентов. Показано также, что риск кардиальной патологии при микстинфицировании выше, чем при моноинфекции [152].

Работы последних лет свидетельствуют о существенном значении вируса герпеса человека 6 типа в развитии эндотелиальной дисфункции. А. Carol et

al (1998), А. Caruso A et al. (2002), L. Maximilian (2006) показали, что HHV6

микроциркуляторного русла, в том числе сердца. Не обладая прямым

цитопатическим действием, HHV6 стимулируют секрецию

провоспалительных цитокинов эндотелиальными клетками с развитием иммунного воспаления [195,196,253].

Герпесвирусная инфекция может приводить к поражению всех оболочек

свидетельствуют данные о высокой частоте (43% пациентов) обнаружения

реактивации латентной ЭБВ инфекции у пациентов с инфекционным эндокардитом [51].

Вирусы простого герпеса, цитомегаловирус и Эпштейн-Барр вирус

кардиомиоцитах, приводя к нарушению сократительной способности

миокарда [28,131]. Аутопсийные данные свидетельствуют, что

герпетическая инфекция может приводить к развитию очагового или диффузного лимфо-плазмомоноцитарного миокардита, сопровождающегося

вотдельных мышечных волокнах явлениями зернистого распада,

гипертрофией, полиморфизмом ядер мышечных клеток, развитием изменения ядер эндотелия и фибробластов, а также вовлечением в процесс эндокарда и перикарда [131]. Миокардит при герпетической инфекции

49

может симулировать клинику острого инфаркта миокарда, при сохранении свободной проходимости коронарных артерий [28].

В настоящее время развитие дилятационной кардиомиопатиии у детей нередко связывают с герпесвирусной инфекцией, что подтверждается фактом обнаружения у 40% пациентов с тяжѐлой ДКМП активно персистирующей ЦМВ и ЭБВ инфекцией [189,222,236,285].

Герпесвирусная инфекция может приводить к развитию экссудативных

ипостмиокардиотомных аутоиммунных перикардитов [203,255,262].

Герпесвирусы являются инфекционными патогенами, оказывающими

клинико-модифицирующее действие на течение перикардитов и могут быть причиной длительно сохраняющегося перикардиального выпота. Так, по

данным М. Г. Кантемировой и соавт. (2009), острое и тяжѐлое течение

перикардита у детей в 1.5 раза чаще ассоциируется с герпесвирусной инфекцией, чем субклиническое, при этом большое и среднее количество жидкости в полости перикарда чаще ассоциировано с вирусами простого герпеса и цитомегаловирусом [61].

Возникновение экссудативного перикардита осложняет клиническое течение постоперационного периода и определяет исход заболевания в 10-

40% всех хирургических вмешательств на сердце [162,164,231,277].

Клиническая картина экссудативного перикардита бывает стѐртой, и нередко осложнение диагностируется только при развитии недостаточности

кровообращения [37,38]. Посткардиотомному перикардиту может

сопутствовать экссудативный плеврит, реже пневмония [190, 288]. Трудности ранней диагностики и отсутствие своевременной специфической терапии

было проведено определение уровня специфических противогерпетических иммуноглобулинов в сыворотке крови и перикардиальной жидкости у пациентов, перенесших оперативное вмешательство на сердце. Группу

50