диссертации / 31

продукции кардиоспецифических аАТ. При этом характер угнетения аАТ в

целом не зависит от наличия и типа НРСиП. Выявленное у 2/3

обследованных детей аномально низкое сывороточное содержание кардиоспецифических аАТ, свидетельствует о том, что для пациентов с

аритмией, неспецифическими ST-T изменениями и вегетативной

дисфункцией наиболее типичны не столько грубые иммуновоспалительные

деструктивные нарушения, сколько функционально-регуляторные

изменения, в том числе нарушения элиминации продуктов естественного

катаболизма [118]. Так у детей с ВД без аритмии и СССУ 1-2 типа гиперпродукция аАТ не выявлялась, а степень и частота угнетения продукции аАТ были сопоставимы. Это может свидетельствовать о

изменениями преобладали аАТ к растворимым цитоплазматическим белкам миокарда (COS-05-40) и β1-адренорецепторам. Известно, что в отличие от аАТ к мембранному/цитоскелетному антигену (CОМ-015-15), потенциально способных вызывать комплемент-зависимые деструктивные изменения в миокарде или запускать процессы антителозависимой клеточной цитотоксичности [118], аАТ к COS-05-40 свидетельствуют скорее о метаболических нарушениях. Таким образом, спектр гиперпродукции кардиоспецифических аАТ у детей с аритмиями может указывать на развитие

у них преимущественно метаболических невоспалительных изменений в

миокарде.

Повышение содержания аАТ к β1–адренорецепторам может иметь альтернативное объяснение. Согласно литературным данным, с одной

реакцией и отражать первичное патологическое повышение мембранной экспрессии/деструкции соответствующих рецепторов, причинно связанной с метаболическими нарушениями или с влияниями инфекционных агентов.

Известно, что аутоантитела не только являются маркѐрами аутовоспалительного процесса, но могут играть и протективную роль,

поддерживая антигенный гомеостаз путем активации выведения токсических инфекционных патогенов или накопившихся вследствие «патологического» апоптоза собственных антигенов [188, 238, 245].

Отмечаемое у небольшой части детей с НРСиП и ST-T изменениями повышение продукции одних и тех же кардиоспецифических аАТ позволяет предполагать, что у таких больных, несмотря на отсутствие явных клинико-

инструментальных данных, имеют место первичные или вторичные иммуноопосредованные ультраструктурные, возможно воспалительные,

изменения в миокарде.

Более выраженная гиперпродукция кардиоспецифических аАТ у детей младшего и дошкольного возраста и еѐ полиспецифичный (к нескольким антигенам) характер, в том числе к мембранному/цитоскелетному белку

(CОМ-015-15), позволяет считать, что иммунопатологический воспалительный генез НРСиП, сопровождающийся деструктивными изменениями миокарда, чаще наблюдается в младшей возрастной категории пациентов. Это может быть связано с тем, что у детей младшего возраста в большей степени, чем в других возрастных группах, совпадает время манифестации аритмии и ее выявления. Иными словами,

гиперпродукция кардиоспецифических аАТ возможно свидетельствует о недавнем возникновении патологического процесса в миокарде.

Учитывая особенности распределения высокого сывороточного содержания кардиоспецифических аАТ при различных типах НРСиП и выраженных ST-T изменениях, можно предположить, что из всех типов аритмий иммунопатологический процесс в миокарде наиболее вероятен для пациентов с гетеротопными тахиаритмиями и синдромом удлиненного

152

интервала QT, а СССУ низкой градации имеет вегетативный вагозависимый генез и характеризуется функциональными изменениями миокарда за счет снижения процесса иммунологического регуляторного клиренса [118].

Исследование в сыворотке крови серологических маркѐров герпесвирусов позволило выявить высокую (98.4% в основной группе и

95.4% в группе сравнения), чаще сочетанную (96.8% и 86.4 %

соответственно) инфицированность вирусами семейства Herpesviridae у

детей от 2 до 16 лет, которая в целом не зависит от наличия НРСиП, что подтверждает данные о значительной популяционной распространѐнности

инфицированность EBV (91.9% – у пациентов с аритмией, 95,4% - без аритмии), реже всего – инфицированность HSV1,2 (45.2% и 36,4%

соответственно). Отличий по инфицированности CMV в зависимости от наличия НРСиП (62,8% и 63,6% соответственно) также не выявлено.

Статистически достоверно чаще (в 1,5 раза) у детей с аритмиями верифицировалась ННV6-инфекция (p*<0.01,χ2=11.5), причѐм в 2 раза чаще определялись значительно повышенные титры IgG, что может свидетельствовать о персистенции вируса герпеса ННV6 у детей с НРСиП.

В группе детей с аритмией в 3,5 раза чаще, учитывая наличие IgM

антител (16,4% и 4,5% соответственно), выявлялась активно текущая субклиническая герпесвирусная (CMV и EBV) инфекция.

Сочетанная инфицированность герпесвирусами более характерна для детей с НРСиП, именно в этой группе в 2 раза чаще (24,6% и 13,1%) имело место инфицирование одновременно четырьмя типами вирусов. Количество детей с аритмией, имеющих в сыворотке маркѐры одновременно трѐх и более герпесвирусов, отчѐтливо нарастало с возрастом (40,2% дети до 6 лет и 71,1% - дети старше 11 лет). Для оценки выраженности иммунного ответа у детей с НРСиП в зависимости от типа вируса проводилось сопоставление средних значений оптической плотности АТ класса IgG к различным типам

153

диагностических значениях 0.11 и 0.28 о.е. соответственно (p < 0.01).

типов). С другой стороны уровень вырабатываемых АТ может зависеть от свойств самого вируса и от степени скомпрометированности иммунного ответа действием предшествующих вирусов.

Выявлена гетерогенность инфицированности герпесвирусами детей с НРСиП в зависимости от типа аритмий: острая или реактивация

персистирующей герпесвирусной инфекции (CMV, EBV) была наиболее

характерна для детей с гетеротопными тахиаритмиями (33.3%), по

сравнению с группой пациентов с экстрасистолией (13.6%) и синдромом слабости синусового узла I,II (6.3%). Также у детей с ГТТА в 2-3 раза чаще

(66.7%) чем в других подгруппах выявлялись резко повышенные показатели

IgG к ННV6, свидетельствующие о хронической персистенции у детей с

что HHV6 статистически достоверно чаще ассоциировался с гетеротопными тахиаритмиями.

Наиболее высокая (в 2.5 раза чаще, чем у детей с ГТТА) степень инфицированности вирусом простого герпеса, напротив, была характерна для детей с экстрасистолией и СССУ.

154

Таким образом, данные сравнительного изучения уровня

противогерпетических IgМ, IgG антител у детей с НРСиП и без аритмии

позволили выявить следующие особенности инфицированности вирусами

семейства Herpesviridae пациентов с НРСиП: более широкий спектр герпесвирусного инфицирования, чаще выявляемая субклиническая активно

опосредованной, проводящей системы сердца и электрической нестабильности миокарда [70, 198, 208, 223], и указывает на необходимость оценки у детей с аритмией состояния противогерпетического иммунитета для исключения активной персистирующей вирусной инфекции.

Выводы

минимальной дисфункции ЛЖ. В анамнезе более чем у половины детей с аритмией (достоверно чаще, чем у пациентов без аритмии) имеют место сочетанные перинатальные поражения ЦНС гипоксически-

травматического генеза и высокие показатели перенесенных детских вирусных инфекций, в том числе семейства Herpesviridae.

2. У подавляющего большинства детей с сердечно-сосудистой патологией без признаков органического поражения сердца выявлены отклонения продукции кардиоспецифических аутоантител от физиологической нормы, в том числе у 94.8% детей с нарушением ритма сердца и проводимости, у 100% детей с ST-T изменениями, у

86.7 % детей с вегетативной дисфункцией.

3.У детей с аритмией и нарушением процесса реполяризации установлена неоднородность иммунных изменений, чаще представленная избирательным угнетением продукции ряда кардиотропных аАТ (у 64.9% детей с аритмией и у 50% детей с ST-T

изменениями), реже - гиперпродукцией кардиотропных аАТ (у 24.7% и 50% соответственно). Для детей с вегетативной дисфункцией без аритмии типична аномально сниженная продукция кардиотропных аАТ, гиперпродукции аАТ выявлено не было.

4.В структуре гиперпродукции аАТ у детей с нарушением ритма

сердца и проводимости и ST-T изменениями преобладали

кардиоспецифические аАТ к растворимым цитоплазматическим белкам миокарда COS-05-40 (у 20.7% детей с НРСиП и у 41.6% детей с ST-T

изменениями) и β1-адренорецепторам (у 15.6% и у 25.0% детей соответственно). В структуре угнетения продукции преобладали аАТ к мембранным белкам миокарда COM-015-15 (у 63,6% и у 33.3% детей соответственно).

5.Гиперпродукция аАТ чаще отмечается в группах детей с ГТТА (у

15,4% детей) и удлинением интервала QT (у 20.8% детей), она

сопоставима по структуре и частоте встречаемости с повышением

156

уровня продукции аАТ у детей с ST-T изменениями (у 16,6% детей).

Характер угнетения аАТ в целом не зависит от наличия и типа нарушения ритма сердца и проводимости.

6.У детей с сердечно-сосудистой патологией без признаков

органического поражения сердца выявлена высокая (у 98.4% детей в группе пациентов с нарушением ритма сердца и проводимости и у

95.5% детей в группе без аритмии), чаще сочетанная инфицированность вирусами семейства герпес, в целом не зависящая от наличия или отсутствия аритмии. Спектр инфицированности герпесвирусами детей с нарушением ритма сердца и проводимости отчѐтливо нарастает с возрастом.

7.Особенностями инфицированности детей с аритмией являются: в 3.5

раза чаще регистрируемые маркѐры активно текущей CMV и EBV

инфекции (у 16.4% детей с НРСиП и у 4.5% детей без аритмии); в 2

раза чаще (у 24.2% и у 13.6 % детей соответственно) определяемое микстинфицирование четырьмя типами герпесвирусов; достоверно чаще (p<0.05) выявляемая персистирующая ННV6-инфекция,

достоверно чаще (p<0.05) ассоциируемая с гетеротопными тахиаритмиями.

Практические рекомендации

С целью определения направлений иммунокорригирующей терапии и индивидуального подбора иммуномодулирующих препаратов рекомендуется изучение показателей кардиоспецифических аутоантител у детей с аритмиями.

157

Детям с аритмией целесообразно проведение определения уровня серологических маркѐров класса IgM, IgG к вирусам семейства Herpesviridae

для исключения активной вирусной инфекции.

При выявлении активной герпесвирусной инфекции у детей и НРСиП показано проведение противовирусной и иммунокорригирующей терапии с учѐтом показателей кардиоспецифических аутоантител.

При выявлении у детей с кардиоваскулярной патологией сочетанной гиперпродукции кардиоспецифических аутоантител к антигенам мембраны кардиомиоцитов и β1-адренорецепторам целесообразно проведение противовоспалительной терапии.

Приложения

В качестве иллюстраций приводим клинические наблюдения:

Клинический пример 1.

158

Больная К. (4 года). DS при поступлении : Нарушение ритма сердца. Хроническая непароксизмальная суправентрикулярная тахикардия. Кардиомиопатия.

Из анамнеза: Девочка от I беременности, протекавшей с угрозой прерывания на ранних сроках, нефропатией. Роды в срок, путѐм экстренного кесарева сечения (слабость родовых сил). Вес при рождении 4100, рост 55см. Апгар 8/9. Однако в течение 2 суток ребѐнок находился в отделении интенсивной терапии. К груди приложена на 3 сут. Сосала вяло.

Раннее развитие по возрасту. В возрасте 2.5 лет начала посещать детский сад, после чего стала болеть до 10 раз в год (ОРВИ, ларингиты, отиты, бронхиты). Кардиологом не наблюдалась.

Незадолго до госпитализации, в связи с длительно текущей респираторной инфекцией, сопровождавшейся кашлем более 1.5 мес. с диагностической целью была выполнена рентгенография грудной клетки, где была выявлена кардиомегалия.

На амбулаторно выполненной ЭКГ зафиксирована суправентрикулярная тахикардия с ЧСС 166 уд/мин. Спустя 2 нед. было проведено Эхо-КГ исследование выявившее расширение всех полостей сердца. Снижение сократительной способности - ФВ 24%. Эхо-признаки дилятационной кардиомиопатии. Ребѐнок был направлен в кардиологическое отделение.

При поступлении: состояние расценено как тяжѐлое. ЧСС 160 уд/мин.

от сыпи. Видимых отѐков, цианоза нет. Гипермобильность суставов. Катаральных явлений нет. Кашель редкий продуктивный. Одышка, усиливающаяся при нагрузке. В лѐгких дыхание жѐсткое. Проводится во все отделы. Хрипов нет. Выраженная пульсация сосудов шеи, эпигастральная пульсация. Расширение перкуторных границ сердца: верхняя -II межреберье, правая - по правой парастернальной линии, левая - по переднее-аксиллярной линии. Аускультативно: тоны сердца приглушены, ритм галопа, систолический шум на верхушке. Живот доступен глубокой пальпации. Печень + 3см. Селезенка не пальпируется. Стул, диурез в норме.

Общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови – без признаков воспалительной активности с умеренным повышением маркѐров миокардиального повреждении (КФК до 440 ед./л (норма до 170ед./л), КФК- МБ-38 ед./л (норма 1-5% КФК ) ЛДГ до 600 ед./л (норма до 250 ед./л.).

Rg грудной клетки.

159

Лѐгочные поля повышенной прозрачности. Корни структурны, не расширены, сосудистый рисунок медиальных отделов немного обогащѐн. Синусы свободны. Левый купол диафрагмы в медиальном отделе нечѐткий за счѐт спаечного процесса. Сердце увеличено в поперечнике, больше влево, талия углублена, дуга левого желудочка удлинена. КТИ - 0.67.

ЭКГ: ЧСС 150-153уд/мин. PQ 0.14мс, QRS 0.08мс, QT 0.29мс (N 0.24мс).

Суправентрикулярная тахикардия, исходящая вероятно, из задненодальных отделов ЛП. Нормальное положение ЭОС. Нарушение внутрижелудочкового проведения. Гипертрофия ЛЖ. Перегрузка предсердий, больше правого. Удлинение электрической систолы желудочков.

ЭхоКГ: КСР - 46мм., КДР-56мм., КСО-97мм., КДО -56мм. ФВ -32%. Клапаны: МКрегургитация 1+.

МЖП, МПП, перикард - интактны.

Эхо признаки выраженной дилятации левого желудочка с резким снижением сократительной способности.

ХМЭКГ.

Циркадный профиль ригидный. В дневное и ночное время регистрируется хроническая суправентрикулярная тахикардия постоянного типа. Структура ночного сна не сформирована.

Эли-КОР тест (норма с учѐтом возраста -40 … -10 усл.ед.) аАТ к цитоплазматическому белку миокарда COS -26

аАТ к мембранному белку миокарда СОМ +13 аАТ к β1адренорецепторам βAR -32

аАТ к NO-синтетазе NOS -4

Проводился дифференциальный диагноз между миокардитом с нарушением ритма сердца, дилятационной кардиомиопатией и хронической непароксизмальной суправентрикулярной тахикардией с аритмогенной дилятацией ЛЖ.

Данные иммуноферментного анализа ИФА

АТ к вирусу простого герпеса HSV1,2 - не выявлены АТ к цитомегаловирусу CMV - не выявлены

Обнаружены умеренно повышенные АТ класса IgG к EBV (1.06 опт. ед). Обнаружены резко повышенные IgG к HHV6 (2.55 опт. ед.)

Выявлены АТ класса IgM к Mycoplasma pneumonia.

Проводимая терапия:

Кардарон 50мг. 2 раз/день per os, Дигоксин в поддерживающей дозе.

капотен 3мг. 3 раз/день per os,диуретики, кардиотропная терапия. Ровамицин 750 тыс. 3 раз/день per os.

160